Герпесвирусные заболевания человека

Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние25 лет к герпесвирусным заболеваниям человека, связано со значительнойэпидемиологической ролью и большой социальной значимостью некоторыхиз них в современном мире. Герпесвирусы были впервые идентифицированыв 1924 году- с тех пор с помощью биологических и иммунохимическихметодов описано более 100 типов герпесвирусов человека. Все ониявляются ДНК-геномными внутриклеточными паразитами и распространеныповсеместно. Типичные герпесвирусы (вирионы, вирусные частицы)состоят из трех основных компонентов: нуклеоида, капсида и белково-липиднойоболочки [1-3]. Нуклеоид (геном вируса) – это двунитчатая ДНК,располагающаяся в центральной части. В ДНК герпесвирусов имеютсямножественные концевые и внутренние повторения концевых последовательностей– их общее количество составляет более 0,5% массы генома. Примернокаждое шестое повторение концевых последовательностей представленонуклеозидом дезоксигуанозином.

Клонирование герпесвирусов происходит по следующей схеме: спонтаннаяслучайная адсорбция исходного "материнского" вируса на поверхностьклетки-мишени, "раздевание вириона" – расщепление оболочки и капсида,инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование исозревание "дочерних" вирионов путем почкования на ядерной мембране.Все эти превращения идут под управлением ферментных систем вирусногопроисхождения- в этом плане герпесвирусы независимы от клетки-мишени.После инфицирования клетки, например, вирусом простого герпеса1 или 2-го типов, синтез новых вирусных белков начинается через2 ч, а число их достигает максимума примерно через 8 ч. В процессесоздания "дочерних" вирионов их оболочки, капсиды и ДНК формируютсяиз имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот,белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают винфицированную клетку из межтканевых пространств по мере истощениявнутриклеточных резервов. В этом отношении вирусы зависят от интенсивностивнутриклеточного обмена, который, в свою очередь, определяетсяприродой клетки-мишени. Наиболее высокий темп обмена веществ свойствененкороткоживущим клеткам эпителиоидного типа, поэтому герпесвирусыособенно хорошо колонизируют клетки эпителия и слизистых оболочек,крови и лимфатических тканей. Полностью сформированные и готовыек последующей активной репродукции "дочерние" инфекционные вирионыпоявляются внутри инфицированной клетки через 10 ч, а их числостановится максимальным примерно через 15 ч. За все время своейжизни первичная ("материнская") вирусная частица воспроизводит,в зависимости от свойств штамма и клетки-мишени, от 10 до 100"дочерних" вирусных частиц, а в 1 мл содержимого герпетическойвезикулы обычно находится от 1000 до 10 миллионов вирусных частиц.Вновь сформированные вирионы покидают клетку, разрушая ее оболочки,и частично адсорбируются на клетках окружающих тканей. Количествовирионов в определенной мере влияет на темп распространения инфекциии площадь поражения.

Первая генерация "дочерних" герпесвирусов начинает поступатьв окружающую среду (межклеточные пространства, кровь, лимфу идругие биологические среды) примерно через 18 ч. Это легко оценитьв клинической практике при неконтролируемых процессах (например,при ветряной оспе, опоясывающем герпесе, генерализации цитомегаловируснойинфекции) – элементы герпетической сыпи возникают на коже илислизистых оболочках волнами. В свободном состоянии герпесвирусынаходятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до4 ч) – именно такова типичная продолжительность периода остройинтоксикации при герпесвирусных инфекциях. Срок жизни каждой генерацииобразовавшихся и адсорбированных герпесвирусов в среднем составляет3 суток.

Для понимания причин бытовой "ползучести" герпесвирусных инфекций(herpes от греч. ползучий) могут оказаться полезными следующиесведения: вирионы чрезвычайно термолабильны – инактивируются при50–52°С в течение 30 мин, при 37,5°С – в течение 20 ч, устойчивыпри -70°С- хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняютсяв тканях в 50% растворе глицерина. На металлическихповерхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпесвирусывыживают в течение 2 ч, на пластике и дереве – до 3 ч, во влажныхмедицинских вате и марле – в течение всего времени их высыханияпри комнатной температуре (до 6 ч). Уникальными биологическимисвойствами всех герпесвирусов человека являются тканевой тропизм,способность к персистенции и латенции в организме инфицированногочеловека. Персистенция представляет собой способность герпесвирусовнепрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированныхклетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развитияинфекционного процесса. Латенция герпесвирусов – это пожизненноесохранение вирусов в неявной, морфологически и иммунохимическивидоизмененной форме, в нервных клетках регионарных (по отношениюк месту внедрения герпесвируса) ганглиях чувствительных нервов.Штаммы герпесвирусов обладают неодинаковой способностью к персистенциии латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратамв связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпесвирусаимеется свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболееактивны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее – вирусЭпштейн-Барр [1-3].

По данным многочисленных исследований [3,4,11,12] к 18 годамболее 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммамипо меньшей мере 7 клинически значимых герпесвирусов (простогогерпеса 1 и 2-го типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейн-Барр,герпеса человека 6 и 8-го типов). В большинстве случаев первичноеи повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путемпри прямом контакте или через предметыобихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т.п.). Доказанытакже оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационныйи трансплацентарный пути передачи инфекции.

Инфицирование человека указанными герпесвирусами сопровождаетсяклиническими симптомами соответствующего острого инфекционногозаболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей:детская эритема (вирус герпеса человека 6-го типа), афтозный стоматит-”молочница”(вирусы простого герпеса 1 или 2-го типов), ветряная оспа (вирусварицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейн-Барр),мононуклеозо-подобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентовинфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подросткови взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпесвируса,влияние на течение острых и рецидивирующих герпесвирусных заболеванийоказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онтогенетические)особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленныеантигены вируса.

При всей очевидной легкости клинической диагностики острых герпесвирусныхзаболеваний (уж очень характерны сгруппированные герпетическиевезикулы) неподготовленные врачи нередко устанавливают не этиопатогенетический,а неверный, зачастую “топический” диагноз (табл. 1). Диагностическиеошибки ведут к неправильному пониманию сути заболевания и препятствуютназначению этиопатогенетической терапии.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции(летальность достигает 20%, а частота инвалидизации – 50%), офтальмогерпес(почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы)и генитальный герпес. Реальное число больных этими формами острыхгерпесвирусных инфекций в России неизвестно- полагают, что в странеежегодно не менее 3000 человек переносят герпетические нейроинфекции,250000–300000 – офтальмогерпес, около 8000000 – генитальный герпеси 10000000– 12000000 – герпес губ и кожи. Однако на всей территорииРоссии в 1996 году по официальным данным Минздрава РФ было зарегистрировановсего 15799 случаев острого и рецидивирующего генитального герпеса[6], т.е. в 500 раз меньше минимальной рассчетной цифры.

По-видимому, все известные герпесвирусные инфекции могут рецидивировать,однако, как следует из многовекового опыта наблюдения за ними,порог и причины трансформации острой формы в рецидивирующую длякаждого типа герпесвируса свои. Так, например, рецидивированиеинфекций, вызванных вирусом простого герпеса, нередко наблюдаетсяна фоне стрессов, неспецифических эндокринных нарушений, изменениягеографической зоны проживания, гиперинсоляции и др. У пожилыхлюдей, перенесших в детском возрасте ветряную оспу, рецидив инфекции,вызванной вирусом варицелла зостер, протекает в форме опоясывающеголишая (опоясывающего герпеса). Субклинические рецидивы цитомегаловируснойинфекции чаще всего наблюдаются у беременных и больных, получающихиммуносупрессорную терапию. В то же время инфекции, вызванныевирусом Эпштейн-Барр, рецидивируют крайне редко и только у больныхс врожденным или приобретенным иммунодефицитом. В целом герпесвирусныеинфекции принимают рецидивирующее течения не более, чем у 8–20%больных. Рецидивирующие герпесвирусные заболевания у некоторыхлюдей могут восприниматься как “хронические”, когда они продолжаютсяв течение многих лет, разрушая не только физическое здоровье ифункции жизненно важных систем, но и психологически калеча больного.Поэтому для практических целей герпесвирусные инфекции классифицируютс учетом одновременно локализации процесса, рецидивирования иэтиологии (табл. 2) [11,12]. Причины рецидивирующеготечения герпесвирусных инфекций многообразны. Во-первых, трансформацияострого герпесвирусного процесса в хронический происходит приявном попустительстве иммунной системы. Если приобретенный иммунодефицитв результате химиотерапии или ВИЧ-инфекции легко объясним, товсе попытки вычленить какой-либо “главный дефект” иммунного ответау иммунологически полноценных людей с рецидивирующим течениемгерпесвирусной инфекции оказались безуспешными. У одних больныхнаходят дефекты в афферентном звене специфического противогерпетическогоиммунного ответа, у других – в эфферентном, у третьих – в обоихзвеньях. Во-вторых, определенную роль играют, по-видимому, количественныеи качественные особенности персистенции и латенции конкретногоштамма герпесвируса в организме больного.

Некоторые рецидивирующие герпесвирусные заболевания в настоящеевремя являются основными причинами снижения качества жизни. Покосвенным данным, на территории России рецидивирующими герпесвируснымиинфекциями страдает около 15 млн человек. Наибольшее распространениеи социальную значимость получил рецидивирующий генитальный герпес[3,4] – одна из наиболее часто встречающихся инфекций, передаваемыхполовым путем. Проблема диагностики рецидивирующего генитальногогерпеса осложняется тем, что у женщин почти в 65% случаев заболеваниепротекает атипично. Если экстраполировать европейские данные попопуляционной эпидемиологии, то рассчетное число больных рецидивирующимгенитальным герпесом должно составлять 8–10 млн человек, что совершенноне согласуется ни с официальной статистикой, ни с впечатлениемдерматовенерологов, урологов и гинекологов о частоте этого заболеванияв популяции. В зависимости от частоты рецидивов и субъективнойпереносимости симптомов интоксикации и местных проявлений, рецидивирующийгенитальный герпес в той или иной степени ухудшает качество жизнибольных. По данным зарубежных и отечественных исследователей [4,6],часто рецидивирующий генитальный герпес наблюдается у 50–75% больных,а редко рецидивирующий – у 10%.

Таблица 2. Острые и рецидивирующие герпесвирусные заболеваниячеловека

Лабораторные методы диагностики герпесвирусных инфекций в настоящеевремя применяют только в тех случаях, когда необходимо уточнитьэтиологию или оценить динамику заболевания[5,10]. Наиболее часто уточнение этиологиизаболевания требуется при поражении органа зрения (увеит, конъюнктивити кератоконъюнктивит), ЦНС (серозный энцефалит и менингит) и половыхорганов (наружные половые органы, цервицит, уретрит), так какне только герпесвирусы, но и довольно большое число других вирусоввызывают острые и рецидивирующие заболевания этих органов. В подобныхслучаях ошибка при выборе этиопатогенетических препаратов и ихдоз зачастую приводит к необратимым последствиям. Лабораторныйконтроль за течением герпесвирусных заболеваний обычно необходимпри диссеминации процесса, у беременных женщин и больных с иммунодефицитомразличного происхождения. Этим целям никак не соответствуют получившиераспространение в России методы определения титров противогерпетическихантител, которые являются только косвенным свидетельством активностипроцесса и специфического иммунного ответа, в то время как дляпонимания этиологии, стадии и течения процессаврачи должны располагать сведениями о наличии или отсутствии самихгерпесвирусов или их антигенов (табл. 3).

Практически во всем мире лечение острых и рецидивирующих герпесвирусныхинфекций прредполагает монотерапию специфическими противогерпетическимихимиопрепаратами, однако в России, к сожалению, все еще идут дискуссиина тему выбора метода лечения. Часть отечественных специалистовшироко пропагандируют метод противогерпетической вакцинотерапии,обосновывая свою позицию тем, что иммунизация вакциной должнапривести к созданию в организме иммунологически полноценного человекасильного специфического противогерпетического иммунитета. Другаячасть врачей предпочитают применять препараты, обладающие т.н.“иммуномодулирующими свойствами”, т.е. якобы способные изменятьестественно сложившуюся активность специфического иммунитета.И та, и другая концепции не выдерживают критики, так как иммунизацияиммунологически полноценного и уже заведомо инфицированного человека(а таковыми являются более 90% людей старше 18 лет) противогерпетическойвакциной по всем законам иммунологии и по данным контролируемыхисследований не способна качественно изменить сложившийся специфическийиммунитет. Наблюдающиеся количественные изменения характеризуютсятолько повышением уровня специфических антител, которые не даютзначимого протективного эффекта при герпесвирусных инфекциях [12].Применение же препаратов, которые в лабораторных исследованияхвызывают изменения функциональной активности некоторых клетокиммунной системы, в силу неопределенности и неспецифичности этоговоздействия, не может быть рекомендовано для лечения заболевания,этиология и патогенез которого известны.Тем более, что сегодня доступны высокоспецифичные противогерпетическиепрепараты – ациклические нуклеозиды, которые представляют собойсинтетические аналоги компонентов ДНК человека и герпесвирусов.

Таблица 3. Современные методы лабораторной диагностики герпесвирусныхинфекций человека

Механизм действия всех ациклических нуклеозидов [7,8] основанна том, что при репликации “дочерних” ДНК в качестве строительногоматериала используются все нуклеозиды, содержащиеся в инфицированной“материнским” герпесвирусом клетке. Если такую клетку насытитьизбыточным количеством какого-либо псевдонуклеозида, то он будетиспользоваться при построении цепей “дочерней” вирусной ДНК –второго поколения герпесвирусов. В результате “дочерняя” вируснаяДНК будет содержать необычно большое число дефектных нуклеозидов,что замедлит или даже полностью прекратит процесс ее копирования.В результате прекратится клонирование герпесвирусов (вирусостатическийэффект). Если же матрицей ациклического нуклеозида выбрать какой-либочасто встречающийся в составе вирусной ДНК естественный нуклеозид,то это обеспечит весьма большой объем замещений в составе дочернихвирусных ДНК. Практически, при создании ациклических нуклеозидовв качестве матрицы чаще всего используют тимидин или гуанин. Обязательнаядля процесса включения в биосинтез первая фаза окислительногофосфорилирования естественных и синтетических нуклеозидов и сборкацепи вирусной ДНК проходят под влиянием не клеточных, а вирусныхферментов (тимидинкиназ и полимераз). Это позволяет избежать возможногоучастия ациклических нуклеозидов в биосинтезе ДНК человеческихклеток. Они потребляются только активно реплицирующимися герпесвирусами,чем достигается высокая специфичность противогерпетического эффекта.В табл. 4 приведены сведения об ациклических нуклеозидах, наиболеечасто используемых в клинической практике для лечения и профилактикигерпесвирусных заболеваний.

Ацикловир(Зовиракс, “GlaxoWellcome) стал первым ациклическим нуклеозидом,который на протяжении 20 лет широко используется в клиническойпрактике для лечения различных герпесвирусных заболеваний (табл.5). Он обладает прекрасной безопасностью и обеспечивает выраженныйклинический эффект у 75–95% больных. Препаратвыпускается в виде кожного крема, глазной мази, раствора для внутривенноговведения, суспензии и таблеток. К настоящему времени Зовираксбыл использован для лечения более чем у 50 млн людей. В 1988 годусоздателю Зовиракса Г.Элион была присужденаНобелевская премия. Однако в России до 1990 года ацикловирбыл практически неизвестен. Скудность информации о препарате,его относительно высокая стоимость и консерватизм отечественныхспециалистов привели к тому, что очень часто, не получив ожидаемогоэффекта от вакцинотерапии и иммуномодулирующей терапии при острыхи рецидивирующих герпесвирусных заболеваниях, в России врачи прибегаютк химиотерапии, но предпочитают использовать неспецифические иочень слабые противовирусные препараты. На рис 1. показана сравнительнаяэффективность ацикловираи одного из таких популярных “противогерпетических” препаратов– алпизарпина в российском многоцентровом контролируемом клиническомисследовании [9]. Реальная клиническая эффективность ацикловирав профилактике рецидивов генитального герпеса была несопоставимовыше таковой алпизарина.

Препараты

Возможные пути применения

Цитотоксичность

Местно

внутрь

в/в

Ацикловир(Зовиракс)

+

+

+

Не выявлена

Видео: 5 ЛЮДЕЙ МУТАНТОВ (заболевания, мутации, болезни)

Валацикловир (Валтрекс)

+

+

-

Не выявлена

Пенцикловир (Фамвир)

+

+

-

Не выявлена

Ганцикловир (Цимевен)

+

+

Kлетки крови, тестикул, печени, почек

Новым противогерпетическим препаратом является валацикловир(Валтрекс, “GlaxoWellcome”), который представляет собой L-валиновыйэфир ацикловира.При создании валацикловира преследоваласьцель – улучшить фармакокинетические свойства ацикловира,прежде всего повысить сравнительно низкую биодоступность при приемевнутрь. У ацикловираона составляет 15–30%, у валацикловира– 70–80%. В кишечнике и печени под действием валацикловиргидролазывалацикловирбыстро и полностью расщепляется на природную аминокислотувалин и ацикловир.Препарат начали использовать в клинической практике всего 3 годаназад (в России 2 года). Установлено, что по клинической эффективностив лечении острых и профилактике рецидивирующих герпесвирусныхинфекций он на 25–40% превосходит ацикловири еще разительнее отличается от других “противогерпетических”препаратов. Еще одно немаловажное отличие Валтрексаот Зовиракса заключается в том, что высокаябиодоступность первого препарата позволила сократить кратностьприема с 5 до 1–2 раз в сутки. Однако валацикловирне заменяет ацикловир.Последний по сей день остается единственным препаратом для внутривенноговведения, не обладающим гемо-, гепато- и нефротоксическими свойствами,не дающим иммуносупрессивный и тератогенный эффекты, что имееткрайне важное значение для онкогематологических клиник, ожоговыхи трансплантационных центров. Тем не менее, фармакокинетическиеисследования показали, что пероральный прием валацикловирав дозе 1000 мг три раза в сутки обеспечивает максимальную концентрациюи AUC ацикловира,которые приближаются к таковым при внутривенном введении ацикловирав дозе 15 мг/кг/сут. Из этого следует, что в определенных клиническихситуациях противогерпетическая терапия валацикловиромв высоких дозах может заменить внутривенное введение ацикловира.

Фамцикловир (Фамвир, “SmithKlineBeecham”) является аналогом гуанина и по клинической эффективностивесьма близок к валацикловиру. На первыйвзгляд эти два препарата являются прямыми конкурентами, однакоимеют немаловажные различия в тропности к ферментам герпесвирусов,что образует потенциал их комбинирования при подавлении параллельнойнесинхронной репликации полиштаммной герпесвирусной инфекции иливыбора одного из этих препаратов при подборе наиболее эффективногосредства у больных с гаплотипоспецифическими особенностями ферментовштамма герпесвируса. Так, фамцикловирв 75–100 раз активнее валацикловира фосфорилируетсявирусной тимидинкиназой, что создает колоссальный перевес синтетическогонуклеозида над естественным. В свою очередь валацикловирв 160 раз активнее фамцикловира тропенк вирусной ДНК-полимеразе, что императивно обрывает процесс наращиванияцепи вирусной ДНК.

Видео: САМЫЕ РЕДКИЕ И МУЧИТЕЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ

Препарат

Лечение инфекций, вызванных

вирусом простого герпеса 1 и 2

вирусом варицелла зостер

Видео: Откуда берутся болезни человека?

Зовиракс

200 мг 5 раза в день

800 мг 5 раз в день

5-10 дней

7-10 дней

Валтрекс

500 мг 2 раза в день

1000 мг 3 раза в день

5-10 дней

7-10 дней

Фамвир

500 мг 1-2 раза в день

Видео: болезни МУТАЦИИ ЧЕЛОВЕКА невероятно ШОК ТОП 11

500 мг 3 раза в день

5-7 дней

7-10 дней

Ганцикловир – ациклическийнуклеозид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпесвирусов,в частности при цитомегаловирусных инфекциях он в 25–100 раз болееэффективен, чем валацикловирили фамцикловир.Однако ганцикловирпрактически не применяется в общей клинической практике из-завысокой гемо- и гепатотоксичности. Наиболее часто его используют(в основном парентерально) в клиниках трансплантации и у больныхсо СПИДом.

Таким образом, герпесвирусные заболевания широко встречаютсяв России- по-видимому, как и во всем мире, число таких больныхпостепенно увеличивается. Создание специфических противогерпетическихпрепаратов (ациклических нуклеозидов) позволяет надеятся, чтоудастся обеспечить контроль над этими заболеваниями. Дело за врачами– располагая достоверной информацией о современных препаратахи методах лечения и профилактики герпесвирусных инфекций, онимогут активно вмешиваться в ход инфекционного процесса и влиятьна качество жизни больных.

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н.Герпес (этиология, диагностика, лечение). М.,Медицина, 1986,272 с.

2. Букринская А.Г., Жданов В.М. Молекулярные основы патогенностивирусов. М., Медицина, 1991.

3. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека. В кн.: Неизвестнаяэпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32-57.

4. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты.Проблемы репродукции, 1996, 4, 29-33.

5. Павлюк А.С. Методы лабораторной диагностики заболеваний,вызванных вирусом простого герпеса. ЗППП, 1994, 3, 3-7.

6. Тихонова Л.И. О заболеваемости болезнями, передаваемымиполовым путем (по итогам 1996 г.), и мерах по их предупреждениюв России. ЗППП, 1997, 4, 22- 26.

7. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Ацикловирпри лечении острых и рецидивирующих герпесвирусных инфекций.Клин. фармакол. тер., 1995, 4, 78-81

8. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактикии лечения герпесвирусных инфекций. В кн.: Неизвестная эпидемия:герпес. Смоленск, 1997, 32-57.

9. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. и др. Сравнительная эффективностьзовиракса и алпизаринапри профилактике рецидивирующего генитального герпеса. В кн.:Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 151-159.

10. Andrews H., Featherstone D. Herpes simplex virus: to testor not to test? 5th World Congr., Melburne, Australia, 1997,22.

11. Mindel A. Genital herpes – “the forggotten epidemic”. J.Internat. Herpes Management Forum, 1994, 1 (2), 39-48.

12. Smith Jo R., Field H.J. Human herpesvirus vaccines. Herpes,1997, 4 (3), 55-62.