Акушерство и гинекология- обоснование принципов современной терапии генитального герпеса
На протяжении всего 20-го столетия интерес к проблеме генитальногогерпеса не ослабевал, но только в 60-70-е годы появились достаточночеткие представления об эпидемиологии, механизмах распространенияи патофизиологии герпеса. Кульминацией этих исследований в 80-егоды стало создание и внедрение в практику британской фирмой “WellcomeFoundation LTD” первого противовирусного препарата ацикловира, революционноезначение которого для теории и практики противовирусной терапиибыло оценено в 1986 г. Нобелевской премией по медицине.
Лечение рецидивирующего генитального герпеса до сих пор,несмотря на существенное развитие фармакологической основы терапии,представляет значительные методические и практические трудности.Это объясняется непреодолимостью биологическими и фармакологическимиметодами длительной персистенции герпес-вирусов в организме человека,а также специфическим иммунодефицитом, сформированным у больныхс рецидивирующим генитальным герпесом (ГГ).
В настоящее времятолько 27% пациентов с диагнозом ГГ получают противовирусную терапию,из них треть - местное лечение. Если учесть, что 60% пациентов имеютатипичную форму инфекции, то в целом около 95% пациентов с клиническимипроявлениями ГГ вообще не получают лечения [1].
Основными задачами противогерпетической терапии являются:
1. Уменьшение клиническихпроявлений инфекции.
2. Предупреждение рецидивов.
3. Предупреждениепередачи инфекции половому партнеру или новорожденному.
Для постижения этихзадач могут быть использованы различные методы терапии. Выделяюттри основных подхода в лечении ГГ: применение противовирусной химиотерапии,иммунотерапии или комбинации этих методов.
Большинство зарубежных специалистов отдают предпочтениепротивовирусной химиотерапии, так как применение иммуномодулирующихпрепаратов, по их мнению, нецелесообразно в связи с несформированнойокончательно концепцией иммунодефицита, возникающего при ГГ.
Отечественные специалисты [2,3,4] считают правомочнымприменение иммуномодулирующих средств с целью блокады персистенциивируса, но иммуномодуляторы должны применяться после предварительногоизучения количества и функционального резерва клеток-мишеней иммуннойсистемы, так как ограничение иммунного ответа, вызванное специфическимиммунодефицитом, не может быть преодолено слабым неспецифическимстимулом. Наиболее перспективным им представляется сочетание илипоследовательное использование химиопрепаратов и иммунотерапии.
Теоретически идеальнымвариантом химиотерапии был и остается механизм прямой инактивациивирусной ДНК, но из-за неизбежного общего токсического, цитопатическогои канцерогенного эффекта этот способ для клинического использованияоказался неприемлемым [5]. Поэтому был разработан менее опасныйспособ инактивации вирусной ДНК - подавление активности вирусныхферментов, обеспечивающих жизнедеятельность ДНК. Так были созданывидарабин, цитарабин, рибавирин, фоскарнет и другие противовирусныецитостатики [5]. Однако эти препараты обладали выраженной токсичностьюи вызывали мутации человеческой ДНК. Наиболее безопасным вариантомоказалось создание синтетических аналогов нуклеозидов герпес-вируснойДНК, которые избирательно фосфорилируются не клеткой, а вирусспецифическимферментом - тимидинкиназой.В процессе копирования вирусной ДНК эти псевдонуклеазиды встраиваютсяв дочерние вирусные ДНК, что приводит к генетическому дефекту илинежизнеспособности вирусной ДНК.
Первый лечебный синтетический нуклеозид был создан в 1974г. фирмой “Glaxo Wellcome” - ацикловир - 9[(2-гидрокситокси-)-метил]-гуанин,синтетический ациклический аналог гуанозина. Гуанозин - один изсамых частых концевых и внутренних нуклеозидов ДНК герпес-вирусови составляет 16% всех повторов в цепях ДНК герпеса, что обусловилоочень высокую терапевтическую активность ацикловира, ставшего “золотымстандартом” противогерпетической химиотерапии. Механизм действияацикловира складывается из трех основных компонентов:
1. Ацикловир высокоспецифиченферментам герпес-вирусов - этим обусловлены его высочайшая избирательностьпротивогерпетического действия и невмешательство в биохимическиепроцессы организма.
2. Тимидинкиназа герпес-вирусов в тысячи раз быстрее, чемклеточная, связывается с ацикловиром, поэтому фосфорилированныйацикловир накапливается практически только в инфицированных клетках(в остальных клетках его содержание не более 1%). Этим объясняетсяотсутствие цитотоксических, тератогенных и мутагенных свойств.
3. ДНК-полимераза вируса ошибочно включает фосфорилированныйацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевыеучастки новых вирусных ДНК, и процесс сборки вирусных ДНК прекращается.
Важно отметить, чтоприменение нуклеазидов обрывает процесс репликации вирусов на любойстадии и новые генерации вирусов не образуются. Будучи включеннымв какой-либо участок новой ДНК, ацикловир никогда не заменяетсяестественным гуанином [6].
В последние 5 летдля клинической практики предложены два новых ациклических нуклеазида- валацикловир и фамцикловир, в которых преодолен основной недостатокацикловира - низкая биодоступность при пероральном применении.
Валацикловир (валтрекс)представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Эфирная “надстройка”обеспечивает высокий уровень всасываемости перорально введенногопрепарата, повышая его биодоступность в 3,3-5,5 раза по сравнениюс ацикловиром (15-30% и 50-70% соответственно, в зависимости отдозы) [7]. Благодаря высокой биодоступности валтрекс является лидеромпо комплаентности среди аналогов нуклеазидов [8]. Механизмы действиявалтрекса и ацикловира отличаются только на первом этапе: в кишечникеи печени валтрекс гидрализуется под действием фермента валацикловир-гидралазыи освобождается от эфирной “надстройки”, полностью (около 99%) превращаясьв ацикловир, который далее включается в синтез дефектных вирусныхДНК [7, 9].
Фамцикловир относитсяк группе пенцикловиров, так же как ацикловир (валтрекс) являетсяаналогом гуанина и по своей клинической эффективности близок к ацикловиру(валтрексу). После перорального приема его биодоступность составляет77% [10]. Фамцикловир обладает рядом существенных преимуществ всравнении с ацикловиром. Это прежде всего высокий аффинитет к тимидинкиназе,значительное блокирование синтеза ДНК in vitro в инфицированныхклетках, более выраженное блокирование репликации вируса между периодамиприема препарата. Время, необходимое для достижения максимальнойконцентрации препарата, почти в 2 раза меньше, чем у ацикловира,соотношение концентрации препарата в клетках, пораженных вирусом,к концентрации в здоровых клетках составляет 16,95:1.
К настоящему времениболее 50 млн человек успешно прошли лечение ацикловиром и его аналогамиместно, орально и парентерально, короткими и многолетними курсами.Некоторые пациенты принимали ацикловир непрерывно около 10 лет [11].Была отмечена абсолютная безопасность, высокая эффективность, хорошаяпереносимость препаратов и отсутствие значимых побочных эффектов[12]. Не отмечено и тератогенных эффектов ацикловира и валтрексапри приеме во время беременности [1].
Стратегия лечениябольных с рецидивирующим герпесом определяется рядом факторов: частотойрецидивов и тяжестью клинических симптомов (на основании субьективнойоценки больного), состоянием иммунной системы, психосоциальнымиособенностями, наличием риска передачи инфекции половому партнеруили новорожденному, а также экономическими аспектами терапии [1].В настоящее время существует два варианта терапии рецидивирующегоГГ с использованием аналогов нуклеазидов: эпизодическая и превентивная(супрессивная) терапия [1, 13].
Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препаратовв момент обострения инфекции. Такой метод терапии показан больнымс редкими, клинически невыраженными обострениями и при наличии четкоопределяемого продромального синдрома, во время которого следуетначинать прием препаратов [13]. Применение во время рецидива ГГацикловира в дозе 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней [14], валтрексав дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней [15,16] и фамцикловирав дозе 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней [11] значительно уменьшаетболевые ощущения и дискомфорт в зоне поражения, сокращает времязаживления герпетических высыпаний на 1-2 дня, а также сокращаетпериод вирусовыделения. Валтрекс при эпизодической терапии на 48%уменьшает число абортивных форм герпеса по сравнению с плацебо [16].
Для большинства больныхс частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия болеецелесообразна, чем эпизодическое лечение. Такой режим приема препаратовпоказан больным с редкими, но тяжелыми рецидивами, в дискордантныхпо ГГ парах с целью профилактики передачи инфекции, при наличиивыраженных психосоциальных и психосексуальных реакций на рецидивы,а также при значительном влиянии инфекции на качество жизни больного[1]. Препараты применяются ежедневно в непрерывном режиме в течениедлительного времени. По данным разных авторов, при тяжелых формахинфекции превентивная терапия должна проводиться в непрерывном режимев течение 2-5 лет [1].
В ходе научных исследований[17] было показано, что наибольшая эффективность ацикловира (79%по сравнению с плацебо) при превентивной терапии достигается приприеме препарата в дозе 200 мг 4 раза в день. Однако дозировка ацикловира400 мг 2 раза в день при несколько меньшей эффективности стала стандартнойв США благодаря оптимальному сочетанию эффективности и удобства[17, 18]. Валтрекс рекомендуется принимать в дозе 500 мг в деньпри легком и среднетяжелом течении герпеса, при тяжелом течении,когда количество рецидивов больше 10 в год, по 1000 мг однократноили 250 мг 2 раза в день. Эффективность применения валтрекса составляет71-85% по сравнению с 9,5% плацебо [19,20]. S. Eisen и соавт. [9]показали, что прием валтрекса по 500 мг в день в непрерывном режимеявляется самой комплаентной схемой превентивной терапии ГГ. Фамцикловирназначают по 250 мг 2 раза в день в непрерывном режиме [1].
Помимо снижения частоты рецидивов, превентивная терапияуменьшает асимптоматическое выделение вируса [21], следовательно,теоретически может снижать риск передачи вируса. По данным A. Wald[21], непрерывный прием ацикловира или валтрекса в оптимальных дозахможет ослаблять бессимптомное вирусовыделение более чем на 85% посравнению с плацебо- доля времени, в течение которого отмечалосьвыделение вируса, при приеме препаратов и плацебо составила 0,3%и 6,9% соответственно.
Превентивная терапия аналогами нуклеазидов улучшает психологическоесостояние пациентов. Это подтверждается результатами исследованияэффектов ацикловира на 102 больных с частыми рецидивами герпеса,проведенного L. Carney и соавт. [1]. В процессе годичного курсатерапии зафиксировано достоверное улучшение всех использованныхпоказателей психологического состояния.
Однако в ряде случаев даже на фоне длительной превентивнойтерапии могут возникать обострения и эпизоды бессимптомного вирусовыделения,при которых не исключена возможность неумышленного инфицированияполовых партнеров. Это объясняется прежде всего развитием устойчивостивируса герпеса к ацикловиру. За последние 10 лет увеличилось числоисследований, в которых показано, что изоляты вируса простого герпеса(ВПГ)-2, полученные от пациенток с продолжающимися рецидивами ГГна фоне длительной супрессивной терапии (более 4 мес), обладаютрезистентностью по отношению к ацикловиру [22].
В настоящее времяописаны 3 основных механизма резистентности к ацикловиру. Наиболееизвестный среди них обусловлен отсутствием индукции вирусом специфическойтимидинкиназы. Второй механизм - тимидинкиназа продуцируется, однакоэтот фермент генетически изменен и не может фосфорилировать ацикловир.Третий механизм связан с мутацией в гене ДНК-полимеразы, в результатечего снижается чувствительность к тормозящему действию ацикловир-трифосфата.Поэтому в случаях резистентности к ацикловиру следует использоватьпротивовирусные препараты, не требующие их активации упомянутымиферментами.
Были проведены исследованиядля выяснения связи длительного приема ацикловира с появлением устойчивыхштаммов вирусов [23]. Однако ими не было обнаружено вирусов-мутантову больных с обострениями и без таковых на фоне супрессивной терапии.Подобные же данные были получены и другими исследователями, анализировавшимирезультаты лечения ацикловиром на протяжении 1 года приема препарата.Таким образом, помимо резистентности к ацикловиру результаты лечениявозможно зависят и от других факторов.
Однако ни ацикловир,ни другие противовирусные агенты - фамцикловир, валацикловир - непредотвращают ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновениярецидивов после их отмены, ни передачи инфекции, а также, к сожалению,не влияют на естественное течение этой инфекции в плане полногоизлечения. Поэтому на протяжении последних 2 десятилетий ученыеизыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную системубольных ГГ с целью стимуляции специфических и неспецифических еефакторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса.
Одним из перспективныхподходов профилактики и лечения герпес-вирусных заболеваний являетсяприменение препаратов иммуноглобулинов человека. Использование ихв терапии стало возможным с тех пор, как Кон и соавт. в 1946 г.впервые описали метод выделения иммуноглобулинов из плазмы людей,позже получивший известность как фракционирование по Кону. Защитноедействие специфических антител при герпес-вирусной инфекции связываютс активацией комплементопосредованного лизиса и антителозависимойклеточной цитотоксичности (АЗКЦ) в отношении инфицированных клеток.Герпесспецифические антитела, участвующие в реакции АЗКЦ, принадлежатв основном к 1-му и 3-му подклассам IgG, присутствующим в большинствесывороток больных герпесом. Антитела, появляющиеся в сыворотке врезультате активной или пассивной иммунизации или вследствие инфекции,способны в значительной степени ограничивать виремию и тем самымвлиять на распространение вируса в организме. При этом нейтрализациявируса наиболее эффектно проявляется в первые часы с момента заражения,когда вирус еще не внедрился в клетки.
Вначале были доступнылишь иммуноглобулины для внутримышечного применения, так называемыестандартные иммуноглобулины. Но наибольшее распространение клиническоеприменение иммуноглобулинов получает с момента создания фармакологическихформ для внутривенного введения, особенно высокообогащенных гипериммуноглобулинов.
Как в нашей стране,так и за рубежом была продемонстрирована эффективность использованияв клинике препаратов стандартного иммуноглобулина для лечения ГГ.Причем данный препарат давал хороший эффект в виде монотерапии икомбинированного использования с химиопрепаратами и вакцинотерапией.
Пассивная иммунизация специфическими противогерпетическимииммуноглобулинами (СПИГ) в титре 1:320- 1:640 (Свердловский НИИвирусных инфекций Минздрава СССР) была проведена 38 пациенткам сострыми проявлениями ГГ: по 2 дозы СПИГ с интервалом в 3-4 дня накурс 5 внутримышечных инъекций. Исследование А.Т.Сосновского и соавт.[24] демонстрирует увеличение продолжительности межрецидивного периодапосле комбинированного использования иммуноглобулина направленногодействия и вакцинотерапии у больных с типичными проявлениями ГГв 3-4 раза. Отдаленные результаты наблюдения показали, что у 3 из21 леченных рецидивов не было 18 мес, у 3 - ремиссия продолжаласьдо 6 мес, у 11 - от 3 до 6 мес, у 2 - эффекта не было. Ранее у обследованныхобострения были каждые 15 - 90 дней. Побочные явления в виде тошноты,слабости и подъема температуры тела до 3900 С выявлены в 2 случаях.
Специфический противогерпетический иммуноглобулин для внутримышечноговведения можно использовать и у новорожденных. Имеются сообщенияоб успешном применении стандартных иммуноглобулинов для внутривенноговведения - сандоглобулина, интраглобина, гаммавенина.
Иммуноглобулины IV поколения [25] для внутривенного введения,созданные в 90-е годы, являются на сегодняшний день максимальновирусбезопасными, хорошо переносимыми, наиболее удобными для примененияи доказавшими свою эффективность при вирусной инфекции. К их числуотносятся октагам, полиглобин, альфаглобулин. Таким образом, препаратыиммуноглобулинов несомненно займут достойное место в общем комплексепротивогерпетического лечения.
Теоретической предпосылкойдля использования вакцинотерапии при ГГ явилось предположение овозможности усиления специфического противогерпетического иммунитетана фоне повторного введения вирусного антигена [26]. В настоящеевремя все существующие вакцины подразделяются на живые, инактивированные(цельновирионные и субъединичные) и рекомбинантные.
Живые вакцины представляют собой ослабленные штаммы ВПГ,полученные спонтанно или путем целенаправленного отбора, а такжес помощью генно-инженерной технологии. Последний способ полученияживых вакцин наиболее перспективный, так как он позволяет изменитьструктуру штамма вируса для создания безопасных живых вакцин.
Инактивированные вакцины готовят из очищенного концентрированноговируса, инактивированного формальдегидом, ультрафиолетовым облучениемили термообработкой. Достоинством этих вакцин является дозировкаантигена и, следовательно, более или менее стандартный иммунныйответ.
Субъединичные (расщепленные)герпетические вакцины (СГВ) не содержат вирусной ДНК. СГВ содержатгликопротеиды оболочки ВПГ или мембран-клеток .
Иммунный ответ, индуцированныйживыми вакцинами, выше и длительней. Однако, учитывая присутствиев ней ДНК, а также сложность получения аттенуированных штаммов,апатогенных для человека, но достаточно иммуногенных и не способныхвызывать латентную инфекцию нервных ганглиев, способствовало тому,что в настоящее время живые вакцины при ГГ не используют.
В отношении получения"убитых" вакцин существует также ряд технических трудностей. Этопрежде всего невозможность их полной очистки от культуральных балластови стандартизирования. В России с 1982 г. начат промышленный выпускгерпетической культуральной инактивированной вакцины. Вакцина представляетсобой выращенный на культуре клеток куриного эмбриона и инактивированныйформалином ВПГ 1-го и 2-го антигенного типа. К настоящему временипроведено клиническое испытание отечественной вакцины у несколькихтысяч больных с тяжелыми формами герпеса.
Важной методологическойособенностью использования вакцины отечественными учеными являетсяее применение с целью профилактики рецидивов заболевания тольков периоде затухания острых его явлений, что позволило получить стойкийпротиворецидивный эффект. Поэтому вакцину следует назначать сразуже после курса химиопрепаратов и иммуноглобулинов. За рубежом вакцинадолгое время использовалась только при лечении острых проявленийзаболевания, однако в последние годы появились работы, указывающиена целесообразность назначения противогерпетической вакцины в межрецидивномпериоде, что в значительном проценте случаев способствует удлинениюмежрецидивного периода.
Результаты 10 летнаблюдений за больными, получающими герпетическую вакцину, показали,что при кожных формах герпеса положительный эффект выявлен в 90%случаев, в то время как при ГГ рецидивы прекратились у 60% больных[27].
Можно считать, чтоклиническую эффективность герпетической вакцины в настоящее времябольшинство исследователей не оспаривают. В то время как вокругмеханизмов ее действия идут жаркие споры. С точки зрения Л.Н. Хахалина,до настоящего времени не сформировалась научнообоснованная концепцияположительного эффекта вакцинотерапии. А большинство исследователейсчитают, что эффективность герпетической вакцины в основном связанасо стимуляцией реакций клеточного иммунитета.
Вакцинотерапия не повышает титры вируснейтрализующих антителв крови больных хроническим герпесом. В отношении увеличения титровкомплементсвязывающих антител имеются противоречивые мнения.
Признавая безусловныйположительный эффект вакцинотерапии в плане урежения рецидивов герпеса,необходимо остановиться и на возможном отрицательном влиянии вакцинына организм человека. Инактивация вируса может полностью исключитьего инфекционность, однако не подавляет онкогенные потенциалы вирионов,поскольку физическая обработка не приводит к полной инактивациивирусной ДНК, которая содержит онкоген (примерно 3% всей ДНК ВПГ).Представленный факт ставит под сомнение безопасность цельновируснойвакцины. Поэтому цельновирусную вакцину следует использовать толькопри условии лабораторно подтвержденных случаях герпеса, т.е. в ситуацииобъективно контролируемой инфекции (так как постоянная персистенцияВПГ-2 в организме больного человека снимает определенную часть возраженийо применении цельновирусной вакцины).
Субъединичные вакциныв сравнении с живыми и инактивированными имеют ряд серьезных преимуществ.Это прежде всего высокая степень их очистки и минимальные (следовые)количества ДНК. Однако субъединичные вакцины - слабые иммуногеныи нуждаются в использовании адъювантов, а также процесс их очисткиэкономически дорогостоящий.
Наиболее перспективнымиявляются очищенные субъединичные гликопротеиновые антигенные препараты,свободные от определяемой ДНК, способные снизить проявления рецидивирующейгерпетической инфекции посредством защиты серонегативных инфицированныхлиц от возникновения латентной ганглиональной инфекции вслед запервичным эпизодом.
СГВ - вариант, альтернативныйиспользованию вакцины цельновирионной, содержат гликопротеиды (ГП)оболочки ВПГ или мембран инфицированных клеток и в целом существенноредуцированный набор чужеродных организму белков в сравнении дажес высокоочищенными цельновирионными вакцинами. Применение СГВ, такимобразом, исключает как возможность развития латентной герпеснойинфекции, так и проявления онкогенных потенций на фоне лечения.Протективный эффект СГВ, как правило, не носит выраженного типоспецифическогохарактера, хотя перекрестная защита при этом незначительна. СГВспособна ограничивать развитие и даже блокировать уже установившуюсялатентную инфекцию нервных ганглиев, значительно снижая выделениевируса ганглионарными клетками.
Таким образом, современнаяантивирусная терапия эффективно уменьшает клинические проявленияГГ, положительно влияя также и на психическое состояние пациентов.Углубление знаний о передаче, клинических проявлениях и психологическихпоследствиях инфекции должно способствовать совершенствованию методовтерапии этого заболевания.
Литература:
1. Corey L. Recommendations from the IHMF ManagementStrategies Workshop. France, 1997.
2.Масюкова С.А., Резайкина А.Ю. Гребенюк В.И. и др. Иммунотерапиярецидивирующего простого герпеса (клиническое и электронно-микроскопическоеисследование). Бюлл. Заболевания, передаваемые половым путем.1995-2: 27-30.
3. Хахалин Л.Н. Вирус простого герпеса у человека. Consilium medicum1999- 1: 5-18.
4. Семинар ВОЗ по иммуновирусологии. Иммунологическиеаспекты профилактики вирусных инфекций. Бюлл. ВОЗ. 1987- 65:1.
5. Хахалин Л.Н. Этиопатогенетическое обоснованиесовременной терапии генитального герпеса. Информационно-аналитическийбюллютень.Заболевания, передаваемые половым путем. 1995- 3: 18-22.
6. Furman PA, St Clair MH. Acyclovir triphosphateis a suicide inactivator of herpes simplex virus DNA polymerase.J Biol Chem 1984- 259: 9575-79.
7. Weller S, Blum MR. Pharmacokinetics of theacyclovir pro-drug valaciclovir. Clin Pharmacol Ther 1993- 54: 595-605.
8. Eisen SA, Miller DK. The effect of prescribeddaily dose frequency on patient medication compliance. Arch InternMed. 1990- 150: 1881-84.
9. Soul-Lawton J, Seaber E. Absolute bioavailabilityand metabolic disposition of valaciclovir following oral administration.Antimicrob Agents Chemother 1995- 39: 2759-64.
10. Perry CM, Wagstaff AJ. Famcyclovir: reviewof its pharmacological properties and therapeutic efficacy in HSV.Drugs 1995- 50: 396-415.
11. Baker DA, Blythe JG. Once-daily valaciclovirhydrochlorid for suppression of recurrent genital herpes. ObstetGynecol.1999.
12. Tilson HH, Engle CR, Andrews EB. Safety ofacyclovir:a summary of the first 10 years experience. J Med Virol1993- 1: 67-73.
13. Strand A. Long-term suppressive therapy forgenital herpes in the immunocompetent host. Herpes 1999- 6: 25-7.
14. Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S. Valaciclovirversus aciclovir in patient-initiated treatment of HSV: a randomized,double-blind clinical trial. Genitourin Med 1997- 73: 110-6.
15. Smiley ML and International valaciclovir HSVstudy group. Valaciclovir and acyclovir for the treatment of recurrentHSV infections. 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy. USA, 1993.
16. Spruance SL, Tyring SK. A large scale placebo-controlledclose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatmentof recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996- 156: 1729-35.
17. Reitano M, Tyring S, Lang W. Valaciclovirfor the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scaledose range-finding study. J Infec Dis 1998- 178: 603-10.
18. Whitley RJ. Optimizing the management of genitalherpes. Ed. Royal Society of Medicine. Ltd. 2000- 24-7.
19. Glaxo Wellcome UK. Valtrex prescriber`s information.London,1998.
20. Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P. Valaciclovirfor the suppression of recurrent HSV infection: a placebo controlledstudy of once-daily therapy. Genitourin Med 1997- 73: 105-9.
21. Wald A, Warren T. Suppression of subclinicalshedding of HSV type 2 with valaciclovir. American Society for Microbiology,USA, 1998: Abstr H-82.
22. Corey L. Current standards of management ofgenital herpes. World STD/AIDS Congress. Singapore. 1995- 11.
23. Mertz G.J., Joness C.C., Mills J. et al. Long-termacyclovir suppression of frequently recurring geniral herpes simplexvirus infection: a multicenter double-blind trial. J of the AmericanMedical Association 1988- 260: 201-6.
24. Сосновский А.Т., Коломиец А.Г., КоломиецН.Д. и др. Применение иммуноглобулина направленного действия прилечении рецидивирующего герпеса. Здравоохранение Белоруссии 1988-2: 30-2.
25. Бегер РХ. Иммуноглобулины для внутривенноговведения. Медицинская клиника. Германия. 1995- 9: 520-6.
26. Smith JR, Hugh JF. Human herpesvirus vaccines:thecurrent status of vaccine development. Herpes 1997- 4: 55-61.
27. Жданов В.М., Баринский И.Ф., Галегов Г.А. // Сов. Медицина. 1983-10: 65-9.
Лечение рецидивирующего генитального герпеса до сих пор,несмотря на существенное развитие фармакологической основы терапии,представляет значительные методические и практические трудности.Это объясняется непреодолимостью биологическими и фармакологическимиметодами длительной персистенции герпес-вирусов в организме человека,а также специфическим иммунодефицитом, сформированным у больныхс рецидивирующим генитальным герпесом (ГГ).
В настоящее времятолько 27% пациентов с диагнозом ГГ получают противовирусную терапию,из них треть - местное лечение. Если учесть, что 60% пациентов имеютатипичную форму инфекции, то в целом около 95% пациентов с клиническимипроявлениями ГГ вообще не получают лечения [1].
Основными задачами противогерпетической терапии являются:
1. Уменьшение клиническихпроявлений инфекции.
2. Предупреждение рецидивов.
3. Предупреждениепередачи инфекции половому партнеру или новорожденному.
Для постижения этихзадач могут быть использованы различные методы терапии. Выделяюттри основных подхода в лечении ГГ: применение противовирусной химиотерапии,иммунотерапии или комбинации этих методов.
Большинство зарубежных специалистов отдают предпочтениепротивовирусной химиотерапии, так как применение иммуномодулирующихпрепаратов, по их мнению, нецелесообразно в связи с несформированнойокончательно концепцией иммунодефицита, возникающего при ГГ.
Отечественные специалисты [2,3,4] считают правомочнымприменение иммуномодулирующих средств с целью блокады персистенциивируса, но иммуномодуляторы должны применяться после предварительногоизучения количества и функционального резерва клеток-мишеней иммуннойсистемы, так как ограничение иммунного ответа, вызванное специфическимиммунодефицитом, не может быть преодолено слабым неспецифическимстимулом. Наиболее перспективным им представляется сочетание илипоследовательное использование химиопрепаратов и иммунотерапии.
Теоретически идеальнымвариантом химиотерапии был и остается механизм прямой инактивациивирусной ДНК, но из-за неизбежного общего токсического, цитопатическогои канцерогенного эффекта этот способ для клинического использованияоказался неприемлемым [5]. Поэтому был разработан менее опасныйспособ инактивации вирусной ДНК - подавление активности вирусныхферментов, обеспечивающих жизнедеятельность ДНК. Так были созданывидарабин, цитарабин, рибавирин, фоскарнет и другие противовирусныецитостатики [5]. Однако эти препараты обладали выраженной токсичностьюи вызывали мутации человеческой ДНК. Наиболее безопасным вариантомоказалось создание синтетических аналогов нуклеозидов герпес-вируснойДНК, которые избирательно фосфорилируются не клеткой, а вирусспецифическимферментом - тимидинкиназой.В процессе копирования вирусной ДНК эти псевдонуклеазиды встраиваютсяв дочерние вирусные ДНК, что приводит к генетическому дефекту илинежизнеспособности вирусной ДНК.
Первый лечебный синтетический нуклеозид был создан в 1974г. фирмой “Glaxo Wellcome” - ацикловир - 9[(2-гидрокситокси-)-метил]-гуанин,синтетический ациклический аналог гуанозина. Гуанозин - один изсамых частых концевых и внутренних нуклеозидов ДНК герпес-вирусови составляет 16% всех повторов в цепях ДНК герпеса, что обусловилоочень высокую терапевтическую активность ацикловира, ставшего “золотымстандартом” противогерпетической химиотерапии. Механизм действияацикловира складывается из трех основных компонентов:
1. Ацикловир высокоспецифиченферментам герпес-вирусов - этим обусловлены его высочайшая избирательностьпротивогерпетического действия и невмешательство в биохимическиепроцессы организма.
2. Тимидинкиназа герпес-вирусов в тысячи раз быстрее, чемклеточная, связывается с ацикловиром, поэтому фосфорилированныйацикловир накапливается практически только в инфицированных клетках(в остальных клетках его содержание не более 1%). Этим объясняетсяотсутствие цитотоксических, тератогенных и мутагенных свойств.
3. ДНК-полимераза вируса ошибочно включает фосфорилированныйацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевыеучастки новых вирусных ДНК, и процесс сборки вирусных ДНК прекращается.
Важно отметить, чтоприменение нуклеазидов обрывает процесс репликации вирусов на любойстадии и новые генерации вирусов не образуются. Будучи включеннымв какой-либо участок новой ДНК, ацикловир никогда не заменяетсяестественным гуанином [6].
В последние 5 летдля клинической практики предложены два новых ациклических нуклеазида- валацикловир и фамцикловир, в которых преодолен основной недостатокацикловира - низкая биодоступность при пероральном применении.
Валацикловир (валтрекс)представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Эфирная “надстройка”обеспечивает высокий уровень всасываемости перорально введенногопрепарата, повышая его биодоступность в 3,3-5,5 раза по сравнениюс ацикловиром (15-30% и 50-70% соответственно, в зависимости отдозы) [7]. Благодаря высокой биодоступности валтрекс является лидеромпо комплаентности среди аналогов нуклеазидов [8]. Механизмы действиявалтрекса и ацикловира отличаются только на первом этапе: в кишечникеи печени валтрекс гидрализуется под действием фермента валацикловир-гидралазыи освобождается от эфирной “надстройки”, полностью (около 99%) превращаясьв ацикловир, который далее включается в синтез дефектных вирусныхДНК [7, 9].
Фамцикловир относитсяк группе пенцикловиров, так же как ацикловир (валтрекс) являетсяаналогом гуанина и по своей клинической эффективности близок к ацикловиру(валтрексу). После перорального приема его биодоступность составляет77% [10]. Фамцикловир обладает рядом существенных преимуществ всравнении с ацикловиром. Это прежде всего высокий аффинитет к тимидинкиназе,значительное блокирование синтеза ДНК in vitro в инфицированныхклетках, более выраженное блокирование репликации вируса между периодамиприема препарата. Время, необходимое для достижения максимальнойконцентрации препарата, почти в 2 раза меньше, чем у ацикловира,соотношение концентрации препарата в клетках, пораженных вирусом,к концентрации в здоровых клетках составляет 16,95:1.
К настоящему времениболее 50 млн человек успешно прошли лечение ацикловиром и его аналогамиместно, орально и парентерально, короткими и многолетними курсами.Некоторые пациенты принимали ацикловир непрерывно около 10 лет [11].Была отмечена абсолютная безопасность, высокая эффективность, хорошаяпереносимость препаратов и отсутствие значимых побочных эффектов[12]. Не отмечено и тератогенных эффектов ацикловира и валтрексапри приеме во время беременности [1].
Стратегия лечениябольных с рецидивирующим герпесом определяется рядом факторов: частотойрецидивов и тяжестью клинических симптомов (на основании субьективнойоценки больного), состоянием иммунной системы, психосоциальнымиособенностями, наличием риска передачи инфекции половому партнеруили новорожденному, а также экономическими аспектами терапии [1].В настоящее время существует два варианта терапии рецидивирующегоГГ с использованием аналогов нуклеазидов: эпизодическая и превентивная(супрессивная) терапия [1, 13].
Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препаратовв момент обострения инфекции. Такой метод терапии показан больнымс редкими, клинически невыраженными обострениями и при наличии четкоопределяемого продромального синдрома, во время которого следуетначинать прием препаратов [13]. Применение во время рецидива ГГацикловира в дозе 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней [14], валтрексав дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней [15,16] и фамцикловирав дозе 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней [11] значительно уменьшаетболевые ощущения и дискомфорт в зоне поражения, сокращает времязаживления герпетических высыпаний на 1-2 дня, а также сокращаетпериод вирусовыделения. Валтрекс при эпизодической терапии на 48%уменьшает число абортивных форм герпеса по сравнению с плацебо [16].
Для большинства больныхс частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия болеецелесообразна, чем эпизодическое лечение. Такой режим приема препаратовпоказан больным с редкими, но тяжелыми рецидивами, в дискордантныхпо ГГ парах с целью профилактики передачи инфекции, при наличиивыраженных психосоциальных и психосексуальных реакций на рецидивы,а также при значительном влиянии инфекции на качество жизни больного[1]. Препараты применяются ежедневно в непрерывном режиме в течениедлительного времени. По данным разных авторов, при тяжелых формахинфекции превентивная терапия должна проводиться в непрерывном режимев течение 2-5 лет [1].
В ходе научных исследований[17] было показано, что наибольшая эффективность ацикловира (79%по сравнению с плацебо) при превентивной терапии достигается приприеме препарата в дозе 200 мг 4 раза в день. Однако дозировка ацикловира400 мг 2 раза в день при несколько меньшей эффективности стала стандартнойв США благодаря оптимальному сочетанию эффективности и удобства[17, 18]. Валтрекс рекомендуется принимать в дозе 500 мг в деньпри легком и среднетяжелом течении герпеса, при тяжелом течении,когда количество рецидивов больше 10 в год, по 1000 мг однократноили 250 мг 2 раза в день. Эффективность применения валтрекса составляет71-85% по сравнению с 9,5% плацебо [19,20]. S. Eisen и соавт. [9]показали, что прием валтрекса по 500 мг в день в непрерывном режимеявляется самой комплаентной схемой превентивной терапии ГГ. Фамцикловирназначают по 250 мг 2 раза в день в непрерывном режиме [1].
Помимо снижения частоты рецидивов, превентивная терапияуменьшает асимптоматическое выделение вируса [21], следовательно,теоретически может снижать риск передачи вируса. По данным A. Wald[21], непрерывный прием ацикловира или валтрекса в оптимальных дозахможет ослаблять бессимптомное вирусовыделение более чем на 85% посравнению с плацебо- доля времени, в течение которого отмечалосьвыделение вируса, при приеме препаратов и плацебо составила 0,3%и 6,9% соответственно.
Превентивная терапия аналогами нуклеазидов улучшает психологическоесостояние пациентов. Это подтверждается результатами исследованияэффектов ацикловира на 102 больных с частыми рецидивами герпеса,проведенного L. Carney и соавт. [1]. В процессе годичного курсатерапии зафиксировано достоверное улучшение всех использованныхпоказателей психологического состояния.
Однако в ряде случаев даже на фоне длительной превентивнойтерапии могут возникать обострения и эпизоды бессимптомного вирусовыделения,при которых не исключена возможность неумышленного инфицированияполовых партнеров. Это объясняется прежде всего развитием устойчивостивируса герпеса к ацикловиру. За последние 10 лет увеличилось числоисследований, в которых показано, что изоляты вируса простого герпеса(ВПГ)-2, полученные от пациенток с продолжающимися рецидивами ГГна фоне длительной супрессивной терапии (более 4 мес), обладаютрезистентностью по отношению к ацикловиру [22].
В настоящее времяописаны 3 основных механизма резистентности к ацикловиру. Наиболееизвестный среди них обусловлен отсутствием индукции вирусом специфическойтимидинкиназы. Второй механизм - тимидинкиназа продуцируется, однакоэтот фермент генетически изменен и не может фосфорилировать ацикловир.Третий механизм связан с мутацией в гене ДНК-полимеразы, в результатечего снижается чувствительность к тормозящему действию ацикловир-трифосфата.Поэтому в случаях резистентности к ацикловиру следует использоватьпротивовирусные препараты, не требующие их активации упомянутымиферментами.
Были проведены исследованиядля выяснения связи длительного приема ацикловира с появлением устойчивыхштаммов вирусов [23]. Однако ими не было обнаружено вирусов-мутантову больных с обострениями и без таковых на фоне супрессивной терапии.Подобные же данные были получены и другими исследователями, анализировавшимирезультаты лечения ацикловиром на протяжении 1 года приема препарата.Таким образом, помимо резистентности к ацикловиру результаты лечениявозможно зависят и от других факторов.
Однако ни ацикловир,ни другие противовирусные агенты - фамцикловир, валацикловир - непредотвращают ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновениярецидивов после их отмены, ни передачи инфекции, а также, к сожалению,не влияют на естественное течение этой инфекции в плане полногоизлечения. Поэтому на протяжении последних 2 десятилетий ученыеизыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную системубольных ГГ с целью стимуляции специфических и неспецифических еефакторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса.
Одним из перспективныхподходов профилактики и лечения герпес-вирусных заболеваний являетсяприменение препаратов иммуноглобулинов человека. Использование ихв терапии стало возможным с тех пор, как Кон и соавт. в 1946 г.впервые описали метод выделения иммуноглобулинов из плазмы людей,позже получивший известность как фракционирование по Кону. Защитноедействие специфических антител при герпес-вирусной инфекции связываютс активацией комплементопосредованного лизиса и антителозависимойклеточной цитотоксичности (АЗКЦ) в отношении инфицированных клеток.Герпесспецифические антитела, участвующие в реакции АЗКЦ, принадлежатв основном к 1-му и 3-му подклассам IgG, присутствующим в большинствесывороток больных герпесом. Антитела, появляющиеся в сыворотке врезультате активной или пассивной иммунизации или вследствие инфекции,способны в значительной степени ограничивать виремию и тем самымвлиять на распространение вируса в организме. При этом нейтрализациявируса наиболее эффектно проявляется в первые часы с момента заражения,когда вирус еще не внедрился в клетки.
Вначале были доступнылишь иммуноглобулины для внутримышечного применения, так называемыестандартные иммуноглобулины. Но наибольшее распространение клиническоеприменение иммуноглобулинов получает с момента создания фармакологическихформ для внутривенного введения, особенно высокообогащенных гипериммуноглобулинов.
Как в нашей стране,так и за рубежом была продемонстрирована эффективность использованияв клинике препаратов стандартного иммуноглобулина для лечения ГГ.Причем данный препарат давал хороший эффект в виде монотерапии икомбинированного использования с химиопрепаратами и вакцинотерапией.
Пассивная иммунизация специфическими противогерпетическимииммуноглобулинами (СПИГ) в титре 1:320- 1:640 (Свердловский НИИвирусных инфекций Минздрава СССР) была проведена 38 пациенткам сострыми проявлениями ГГ: по 2 дозы СПИГ с интервалом в 3-4 дня накурс 5 внутримышечных инъекций. Исследование А.Т.Сосновского и соавт.[24] демонстрирует увеличение продолжительности межрецидивного периодапосле комбинированного использования иммуноглобулина направленногодействия и вакцинотерапии у больных с типичными проявлениями ГГв 3-4 раза. Отдаленные результаты наблюдения показали, что у 3 из21 леченных рецидивов не было 18 мес, у 3 - ремиссия продолжаласьдо 6 мес, у 11 - от 3 до 6 мес, у 2 - эффекта не было. Ранее у обследованныхобострения были каждые 15 - 90 дней. Побочные явления в виде тошноты,слабости и подъема температуры тела до 3900 С выявлены в 2 случаях.
Специфический противогерпетический иммуноглобулин для внутримышечноговведения можно использовать и у новорожденных. Имеются сообщенияоб успешном применении стандартных иммуноглобулинов для внутривенноговведения - сандоглобулина, интраглобина, гаммавенина.
Иммуноглобулины IV поколения [25] для внутривенного введения,созданные в 90-е годы, являются на сегодняшний день максимальновирусбезопасными, хорошо переносимыми, наиболее удобными для примененияи доказавшими свою эффективность при вирусной инфекции. К их числуотносятся октагам, полиглобин, альфаглобулин. Таким образом, препаратыиммуноглобулинов несомненно займут достойное место в общем комплексепротивогерпетического лечения.
Теоретической предпосылкойдля использования вакцинотерапии при ГГ явилось предположение овозможности усиления специфического противогерпетического иммунитетана фоне повторного введения вирусного антигена [26]. В настоящеевремя все существующие вакцины подразделяются на живые, инактивированные(цельновирионные и субъединичные) и рекомбинантные.
Живые вакцины представляют собой ослабленные штаммы ВПГ,полученные спонтанно или путем целенаправленного отбора, а такжес помощью генно-инженерной технологии. Последний способ полученияживых вакцин наиболее перспективный, так как он позволяет изменитьструктуру штамма вируса для создания безопасных живых вакцин.
Инактивированные вакцины готовят из очищенного концентрированноговируса, инактивированного формальдегидом, ультрафиолетовым облучениемили термообработкой. Достоинством этих вакцин является дозировкаантигена и, следовательно, более или менее стандартный иммунныйответ.
Субъединичные (расщепленные)герпетические вакцины (СГВ) не содержат вирусной ДНК. СГВ содержатгликопротеиды оболочки ВПГ или мембран-клеток .
Иммунный ответ, индуцированныйживыми вакцинами, выше и длительней. Однако, учитывая присутствиев ней ДНК, а также сложность получения аттенуированных штаммов,апатогенных для человека, но достаточно иммуногенных и не способныхвызывать латентную инфекцию нервных ганглиев, способствовало тому,что в настоящее время живые вакцины при ГГ не используют.
В отношении получения"убитых" вакцин существует также ряд технических трудностей. Этопрежде всего невозможность их полной очистки от культуральных балластови стандартизирования. В России с 1982 г. начат промышленный выпускгерпетической культуральной инактивированной вакцины. Вакцина представляетсобой выращенный на культуре клеток куриного эмбриона и инактивированныйформалином ВПГ 1-го и 2-го антигенного типа. К настоящему временипроведено клиническое испытание отечественной вакцины у несколькихтысяч больных с тяжелыми формами герпеса.
Важной методологическойособенностью использования вакцины отечественными учеными являетсяее применение с целью профилактики рецидивов заболевания тольков периоде затухания острых его явлений, что позволило получить стойкийпротиворецидивный эффект. Поэтому вакцину следует назначать сразуже после курса химиопрепаратов и иммуноглобулинов. За рубежом вакцинадолгое время использовалась только при лечении острых проявленийзаболевания, однако в последние годы появились работы, указывающиена целесообразность назначения противогерпетической вакцины в межрецидивномпериоде, что в значительном проценте случаев способствует удлинениюмежрецидивного периода.
Результаты 10 летнаблюдений за больными, получающими герпетическую вакцину, показали,что при кожных формах герпеса положительный эффект выявлен в 90%случаев, в то время как при ГГ рецидивы прекратились у 60% больных[27].
Можно считать, чтоклиническую эффективность герпетической вакцины в настоящее времябольшинство исследователей не оспаривают. В то время как вокругмеханизмов ее действия идут жаркие споры. С точки зрения Л.Н. Хахалина,до настоящего времени не сформировалась научнообоснованная концепцияположительного эффекта вакцинотерапии. А большинство исследователейсчитают, что эффективность герпетической вакцины в основном связанасо стимуляцией реакций клеточного иммунитета.
Вакцинотерапия не повышает титры вируснейтрализующих антителв крови больных хроническим герпесом. В отношении увеличения титровкомплементсвязывающих антител имеются противоречивые мнения.
Признавая безусловныйположительный эффект вакцинотерапии в плане урежения рецидивов герпеса,необходимо остановиться и на возможном отрицательном влиянии вакцинына организм человека. Инактивация вируса может полностью исключитьего инфекционность, однако не подавляет онкогенные потенциалы вирионов,поскольку физическая обработка не приводит к полной инактивациивирусной ДНК, которая содержит онкоген (примерно 3% всей ДНК ВПГ).Представленный факт ставит под сомнение безопасность цельновируснойвакцины. Поэтому цельновирусную вакцину следует использовать толькопри условии лабораторно подтвержденных случаях герпеса, т.е. в ситуацииобъективно контролируемой инфекции (так как постоянная персистенцияВПГ-2 в организме больного человека снимает определенную часть возраженийо применении цельновирусной вакцины).
Субъединичные вакциныв сравнении с живыми и инактивированными имеют ряд серьезных преимуществ.Это прежде всего высокая степень их очистки и минимальные (следовые)количества ДНК. Однако субъединичные вакцины - слабые иммуногеныи нуждаются в использовании адъювантов, а также процесс их очисткиэкономически дорогостоящий.
Наиболее перспективнымиявляются очищенные субъединичные гликопротеиновые антигенные препараты,свободные от определяемой ДНК, способные снизить проявления рецидивирующейгерпетической инфекции посредством защиты серонегативных инфицированныхлиц от возникновения латентной ганглиональной инфекции вслед запервичным эпизодом.
СГВ - вариант, альтернативныйиспользованию вакцины цельновирионной, содержат гликопротеиды (ГП)оболочки ВПГ или мембран инфицированных клеток и в целом существенноредуцированный набор чужеродных организму белков в сравнении дажес высокоочищенными цельновирионными вакцинами. Применение СГВ, такимобразом, исключает как возможность развития латентной герпеснойинфекции, так и проявления онкогенных потенций на фоне лечения.Протективный эффект СГВ, как правило, не носит выраженного типоспецифическогохарактера, хотя перекрестная защита при этом незначительна. СГВспособна ограничивать развитие и даже блокировать уже установившуюсялатентную инфекцию нервных ганглиев, значительно снижая выделениевируса ганглионарными клетками.
Таким образом, современнаяантивирусная терапия эффективно уменьшает клинические проявленияГГ, положительно влияя также и на психическое состояние пациентов.Углубление знаний о передаче, клинических проявлениях и психологическихпоследствиях инфекции должно способствовать совершенствованию методовтерапии этого заболевания.
Литература:
1. Corey L. Recommendations from the IHMF ManagementStrategies Workshop. France, 1997.
2.Масюкова С.А., Резайкина А.Ю. Гребенюк В.И. и др. Иммунотерапиярецидивирующего простого герпеса (клиническое и электронно-микроскопическоеисследование). Бюлл. Заболевания, передаваемые половым путем.1995-2: 27-30.
3. Хахалин Л.Н. Вирус простого герпеса у человека. Consilium medicum1999- 1: 5-18.
4. Семинар ВОЗ по иммуновирусологии. Иммунологическиеаспекты профилактики вирусных инфекций. Бюлл. ВОЗ. 1987- 65:1.
5. Хахалин Л.Н. Этиопатогенетическое обоснованиесовременной терапии генитального герпеса. Информационно-аналитическийбюллютень.Заболевания, передаваемые половым путем. 1995- 3: 18-22.
6. Furman PA, St Clair MH. Acyclovir triphosphateis a suicide inactivator of herpes simplex virus DNA polymerase.J Biol Chem 1984- 259: 9575-79.
7. Weller S, Blum MR. Pharmacokinetics of theacyclovir pro-drug valaciclovir. Clin Pharmacol Ther 1993- 54: 595-605.
8. Eisen SA, Miller DK. The effect of prescribeddaily dose frequency on patient medication compliance. Arch InternMed. 1990- 150: 1881-84.
9. Soul-Lawton J, Seaber E. Absolute bioavailabilityand metabolic disposition of valaciclovir following oral administration.Antimicrob Agents Chemother 1995- 39: 2759-64.
10. Perry CM, Wagstaff AJ. Famcyclovir: reviewof its pharmacological properties and therapeutic efficacy in HSV.Drugs 1995- 50: 396-415.
11. Baker DA, Blythe JG. Once-daily valaciclovirhydrochlorid for suppression of recurrent genital herpes. ObstetGynecol.1999.
12. Tilson HH, Engle CR, Andrews EB. Safety ofacyclovir:a summary of the first 10 years experience. J Med Virol1993- 1: 67-73.
13. Strand A. Long-term suppressive therapy forgenital herpes in the immunocompetent host. Herpes 1999- 6: 25-7.
14. Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S. Valaciclovirversus aciclovir in patient-initiated treatment of HSV: a randomized,double-blind clinical trial. Genitourin Med 1997- 73: 110-6.
15. Smiley ML and International valaciclovir HSVstudy group. Valaciclovir and acyclovir for the treatment of recurrentHSV infections. 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy. USA, 1993.
16. Spruance SL, Tyring SK. A large scale placebo-controlledclose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatmentof recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996- 156: 1729-35.
17. Reitano M, Tyring S, Lang W. Valaciclovirfor the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scaledose range-finding study. J Infec Dis 1998- 178: 603-10.
18. Whitley RJ. Optimizing the management of genitalherpes. Ed. Royal Society of Medicine. Ltd. 2000- 24-7.
19. Glaxo Wellcome UK. Valtrex prescriber`s information.London,1998.
20. Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P. Valaciclovirfor the suppression of recurrent HSV infection: a placebo controlledstudy of once-daily therapy. Genitourin Med 1997- 73: 105-9.
21. Wald A, Warren T. Suppression of subclinicalshedding of HSV type 2 with valaciclovir. American Society for Microbiology,USA, 1998: Abstr H-82.
22. Corey L. Current standards of management ofgenital herpes. World STD/AIDS Congress. Singapore. 1995- 11.
23. Mertz G.J., Joness C.C., Mills J. et al. Long-termacyclovir suppression of frequently recurring geniral herpes simplexvirus infection: a multicenter double-blind trial. J of the AmericanMedical Association 1988- 260: 201-6.
24. Сосновский А.Т., Коломиец А.Г., КоломиецН.Д. и др. Применение иммуноглобулина направленного действия прилечении рецидивирующего герпеса. Здравоохранение Белоруссии 1988-2: 30-2.
25. Бегер РХ. Иммуноглобулины для внутривенноговведения. Медицинская клиника. Германия. 1995- 9: 520-6.
26. Smith JR, Hugh JF. Human herpesvirus vaccines:thecurrent status of vaccine development. Herpes 1997- 4: 55-61.
27. Жданов В.М., Баринский И.Ф., Галегов Г.А. // Сов. Медицина. 1983-10: 65-9.
Желтуха у ребенка при инфекции вируса простого герпеса
Лечение нарушений синтеза иммуноглобулинов. Терапия патологии в-лимфоцитов
Вирус герпеса против рака кожи
Герпетическая инфекция
Офтальмология-современные аспекты лечения герпес-вирусного кератита
Вирус простого герпеса: лечение, симптомы, причины, признаки
Вирус простого герпеса у детей: симптомы, лечение, причины, признаки
Герпетическая инфекция у детей, симптомы, причины, лечение