Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике

Парадоксальность ситуации состоит в том, что всякий больной,госпитализированный по поводу какой-либо герпес-вирусной инфекцииили ее осложнений, по определению относится к тяжелым и сложнымбольным, а в амбулаторной практике больные с этими инфекциями,как правило, не привлекают к себе особого внимания. Хотя очевидно,что тех и других больных различает только тяжесть течения инфекции.Более того, практика показывает, что в 99% случаев все проблемыгоспитализируемых больных начинаются на амбулаторном уровне.
В настоящее время из восьми хорошо охарактеризованныхгерпес-вирусов человека в амбулаторной практике клиническое значениеимеют только четыре вида этих вирусов: вирусы простого герпеса1-го и 2-го типа (ВПГ-1, ВПГ-2), вирус варицелла зостер (ВВЗ),цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Главными биологическими и патогенетическимиособенностями герпес-вирусов являются их пожизненное персистированиев организме хоть однажды инфицированного ими человека, сильнейшаязависимость течения хронического инфекционного процесса от состоянияиммунитета вирусоносителя и склонность к рецидивированию.
Пожизненное персистирование герпес-вирусов ворганизме инфицированного человека обусловлено их уникальной способностьюинкорпорировать свои ДНК в нейроны регионарных (по отношению квнешней локализации инфекции) ганглиев чувствительных нервов периферическойнервной системы. Этот изящный способ сохранения паразитическогогенома в организме человека приводит к тому, что во внерецидивныйпериод герпетической инфекции иммунная система, которая всегдараспознает только циркулирующие в организме биологически чужеродныеантигены и не имеет доступа во внутриклеточные пространства, “невидит” ДНК герпес-вирусов и не реагирует на них.
Однако, подчиняясь своему, резко индивидуальномудля каждого типа и штамма вируса биологическому ритму или подвлиянием внешних причин, время от времени герпес-вирусы начинаютрепродуцироваться, попадают в лимфо- и гемоциркуляцию, входятв контакт с воспринимающими механизмами иммунной системы, и тогдаиммунная система отвечает на этот биологический вызов стандартнымиммунным ответом: вырабатываются интерфероны, специфические противогерпетическиеантитела, цитокины и т.д. Однако биологическая эволюция герпес-вирусовдала им феноменальную способность в фазе активной репродукциивырабатывать белки, которые блокируют рецепторы лимфоцитов, координирующихи направляющих иммунный ответ, чтопри некоторых обстоятельствах приводит к отсрочке и хаотичностипротивогерпетического иммунного ответа. Такими обстоятельствамипрежде всего являются биологические особенности штамма герпес-вируса(вирулентность, цитопатогенность и пр.) и противогерпетическийиммунный статус человека. При этом надо иметь в виду, что иммунныйстатус - сила, темп и полнота иммунного ответа на герпес-вирусы- для каждого человека индивидуальны и генетически детерминированы.Сочетание этих обстоятельств во многом и определяет “герпетическийкатамнез” каждого из нас.
Клиническая диагностика большинства типичныхострых герпес-вирусных инфекций не является проблемой для любогоопытного врача, затруднения могут возникать лишь при атипичномтечении инфекций. Рецидивы инфекции также диагностируются без труда, особенно, если не меняетсялокализация процесса, и эта простота приводит к тому, что профилактикойи лечением герпес-вирусных инфекций занимаются врачи всех специальностей.
А между тем все вышесказанное об этиопатогенетическихосновах герпес-вирусных инфекций свидетельствует о том, что онидолжны рассматриваться как системные инфекционные заболевания.Из этого следует, что основным врачом любого больного с любойгерпес-вирусной инфекцией должен быть врач-инфекционист, возможно,специализирующийся в герпетологии. Такая точка зрения поддерживаетсяМеждународным противогерпетическим центром, по данным которогооколо 90% практикующих врачей не считают острые или рецидивирующиегерпес-вирусные заболевания проблемами своего профессиональногопрофиля и предпочитают направлять таких больных “к специалистам”.Каким? На практике разнообразие клинических проявлений и локализацийприводит к тому, что зачастую люди с острой или рецидивирующейгерпес-вирусной инфекцией одной и той же этиологии обращаютсяк врачам разных специальностей (табл. 1).
Особенную клиническую проблему представляютсобой проявления герпес-вирусных заболеваний у больных с измененнымиммунным ответом - иммунодефицитных больных, к числу которых следуетотносить пожилых людей, онкологических больных, ВИЧ-инфицированныхи больных СПИДом, наркоманов с большим стажем и реципиентов трансплантацииорганов и тканей. После установления диагноза и проведенного курсаспецифической терапии эти больные нередко остаются под наблюдениемтолько соответствующих специалистов амбулаторной службы, и в такомслучае все проблемы диагностики и лечения их герпес-вирусных заболеванийстановятся уделом их лечащих врачей.
Далее представлены данные отечественных специалистово проявлениях герпес-вирусных инфекций у онкологических больных и больныхСПИДом: в табл. 2 - частота развития острых и рецидивирующих герпес-вирусныхинфекций у 360 больных с иммунодефицитом, а в табл. 3 - их клиническиепроявления [1, 2].
Течение герпес-вирусных инфекций у больных симмунодефицитом особенно наглядно демонстрирует основные терапевтическиепроблемы герпес-вирусных инфекций человека. Из приведенных в табл.2 и 3 данных следует, что на фоне иммунодефицита необычайно резковозрастает частота, тяжесть и осложненность острых герпес-вирусныхинфекций и их рецидивов. Естественно, эти характеристики требуютобязательной медикаментозной коррекции. К сожалению, приходитсяконстатировать, что недостаточная информированность многих врачейо современных методах ведения больных с герпес-вирусными инфекциямиочень часто приводит к разнобою, а нередко и к неоправданным импровизациямв тактике профилактики и лечения даже самых простых клиническихформ герпес-вирусных инфекций. Как у больных с иммунодефицитами,так и людей с неизмененным иммунитетом.
Как уже указывалось, при герпес-вирусном процессенеобходимо учитывать этиологию процесса и состояние иммунитетабольного. Обе составляющие инфекционного процесса в каждом конкретномслучае могут быть проанализированы лабораторными методами. Однакосроки проведения вирусологических и иммунологических методов обследованиянередко делают их бессмысленными при острых и ургентных ситуациях,в межрецидивный период и на фоне какой-либо сложной терапии. Поэтомуна практике врачи чаще всего ограничиваются клиническим диагнозомгерпес-вирусного заболевания, и в этом они совершенно правы, особенно,если при этом используют современные методы лечения. Таковымив настоящее время являются специфическая противогерпетическаяхимиотерапия и неспецифическая иммуномодулирующая терапия.
К такому взгляду на лечение герпес-вирусныхинфекций вел долгий и извилистый путь, а решила дело родившаясяв начале 70-х годов концепция, рассматривающая вирусную инвазиюи пролиферацию как своеобразный “онкологический” процесс, требующийхимиотерапии, а не как обычный инфекционный процесс, нуждающийсяв антибиотикотерапии. Идея цитотоксического или цитостатическоговоздействия на вирусы открывала некоторые новые возможности впрофилактическом и терапевтическом планах лечения, хотя вместес тем несла целый ряд ограничений и опасностей. Искомые противогерпетическиепрепараты должны были обладать рядом трудно совместимых свойств:высокой биодоступностью- специфичностью противовирусного действия-отсутствием канцерогенности- способностью взаимодействовать толькос внутриклеточными включениями-мишенями (вирионами) и не повреждатьздоровые клетки организма- обладать дозозависимым эффектом- хорошовыводиться из организма и не иметь общетоксических свойств. Дляпрактики самыми важными среди этих свойств являются противовируснаяизбирательность действия препарата и отсутствие или минимальнаятоксичность.
Такие препараты были созданы на основе революционной,оригинальной и элегантной идеи: противогерпетический препаратдолжен представлять собой измененный аналог естественного элементагерпес-вирусной ДНК, например, какого-либо нуклеозида - все ДНКпостроены из комбинаций и повторов нуклеозидов. В таком случаепри синтезе ДНК новых поколений герпес-вирусов фальшивка будетподменять собой нормальный нуклеозид. В результате, если будетправильно подобран режим приема и дозы препарата, сформируетсяпоколение новых, “бесплодных” из-за частичной фальшивости их ДНК,герпес-вирусов. Фактически это будет означать подавление репликациигерпес-вирусов - остановку пролиферации новых поколений вируса,прекращение развития инфекционного процесса.
Хронологически первым в ряду противовирусныххимиопрепаратов был синтетический ациклический аналог одного изнаиболее часто встречающихся нуклеозидов в триплетах ДНК - специфическийпротивогерпетический ацикловир - 9[(2-гидроксиэтокси) - метил]-гуанин,созданный в середине 70-х годов в США и выпущенный в практикупод названием “зовиракс”. В инфицированной герпес-вирусом клеткев процессе размножения вирусов этот псевдонуклеозид после трехшаговогофосфорилирования вирусной тимидинкиназой подхватывается вируснойДНК-полимеразой и встраивается в концевые участки вновь собираемыхДНК новой генерации герпес-вирусов. В процессе следующей репликациипри создании копии этот начальный участок вирусной ДНК не распознается,копия ДНК не синтезируется, и поэтому процесс размножения вирусовв организме человека приостанавливается. Специфичность действияацикловира основывается на том, что его могут использовать толькоферменты герпес-вирусов. Чрезвычайно важным оказалось то, чтоэтот механизм действия препарата не зависит от стадии заболевания,что делает препарат универсальным и для профилактического, и длялечебного применения. Ацикловир с его уникальным вирусостатическимэффектом по отношению к герпес-вирусам остается непревзойденнымпрепаратом по характеристикам минимальной токсичности, хорошейпереносимости и отсутствию серьезных побочных эффектов. Кнастоящему времени ацикловир - производимый несколькими фармацевтическимифирмами за рубежом и в России - наиболее часто применяемый противогерпетическийпрепарат, особенно в амбулаторной практике.
Таблица 1. Разнообразие этиологии и клинических диагнозов пригерпес-вирусных инфекциях

Врач	Локализация	Этиология	“Топический”диагноз
Дерматовенеролог Инфекционист Терапевт Педиатр	Кожныепокровы	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ	Простой(острый или рецидивирующий) герпес кожи (диссеминированная,мигрирующая, геморрагическая, некротическая, зостериформная,эрозивно-язвенная, отечная, абортивная и другие формы), ветрянаяоспа, опоясывающий герпес, инфекционный мононуклеоз
Стоматолог ЛОР-врач	Полостьрта	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ, ВЭБ	Стоматит,гингивостоматит, лимфаденит, лимфангиит
ЛОР-врач	Глотка,гортань	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ	Герпетическаяангина (простая, отечная,геморрагическая, некротическая, эрозивно-язвеннаяи другие формы), лимфаденит, лимфангиит
Офтальмолог	Органызрения	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ	Герпетическиедерматит век, блефарит, блефароконъюнктивит, конъюнктивит,кератит эпителиальный или стромальный, увеит, язва роговицы,постгерпетическая кератопатия, ирит, герпетический иридоциклит,хориоретинит, неврит и другие формы
Уролог Гинеколог	Урогенитальныеорганы	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ	Первыйклинический эпизод первичного генитального герпеса (ГГ), первыйклинический эпизод при существующем ГГ, рецидивирующий ГГ(РГГ), асимптомный ГГ
Терапевт Невропатолог	Нервнаясистема	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ	Постгерпетическаяневралгия (ПГН), острые или рецидивирующие: энцефалит, вентрикулоэнцефалит,менингит, миелиты, полинейропатии, энцефаломиелорадикулоневрит
Терапевт Онколог	Лимфатическаясистема	ЦМВи ВЭБ	Лимфаденит,неходжкинская лимфома, саркома Капоши
Терапевт	Органыпищеварения	ЦМВ,ВЭБ	Гепатит,панкреатит
Терапевт Пульмонолог	Органыдыхания	ВПГ-1и ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ	Интерстициальнаяпневмония

Таблица 2. Частота развития герпес-вирусныхинфекций у больных с иммунодефицитами

Основной диагноз	Частота развития(%)
	ВПГ-инфекции	ВВЗ-инфекции	ЦМВ-инфекции
СПИД	30	35	25
Острыйлимфолейкоз	25	35	40
Лимфогранулематоз	10	25	25
Солидныеопухоли	5 Видео: ЛЕКЦИИ ПО УРОЛОГИИ	3	10
Неходжкинские лимфомы	15	20	22
Трансплантации органов (почки, сердце)	15	10	20

Таблица 3. Клинические проявлениягерпес-вирусных заболеваний у больных с иммунодефицитами

Клинические проявления	У больныхс инфекциями (%)
	ВПГ	ВВЗ	ЦМВ
Типичныепроявления	25	35	25
Нетипичныепроявления:
-хориоретиниты	5	15	10
-интерстициальные пневмонии	10	нет	5
-гастриты, панкреатиты, энтериты	нет	нет	5
-гепатиты В и С	нет	нет	10
-циститы, нефриты	15	нет	нет
-системные поражения ЦНС	20 Видео: 20.02.2016. 05. Духанин А.С. Антибиотикотерапия в урологии, гинекологии, ИППП	25	5
-“немотивированные” лихорадки	10	10	25

Таблица 4. Современные химиотерапевтические

Видео: Боковой, Трансфер Фактор при герпесвирусной инфекции

противогерпетические препаратыи показания к их применению в амбулаторной практике

Препарат	Показанияк применению при инфекциях
Ацикловир	ВПГ-1,ВПГ-2, ВВЗ
Валацикловир	ВПГ-1,ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ*
Фамцикловир	ВПГ-1,ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ*
Примечание.* - лечение и профилактика ЦМВ-инфекций должны проводитьсяврачом-инфекционистом под лабораторным контролем.

Таблица 5. Рекомендуемые дозыи режимы приема противовирусных препаратов для лечения герпес-вирусныхинфекций

Препарат	Суточные дозыи режимы приема пероральных форм
	ВПГ-1 и ВПГ-2	ВВЗ
Ацикловир	1 гв 5 приемов	4 гв 5 приемов
	5-10дней	7-10дней
Валацикловир	1 гв 2 приема	3 гв 3 приема
	5-10дней	7-10дней
Фамцикловир	0,25г в 2 приема	0,5г в 2 приема
	5 дней	5 дней

Таблица 6. Применяемые в клиническойпрактике иммуномодуляторы*

Препарат	Описываемыйиммуномодулирующий эффект
Дибазол	Продукцияинтерферона, стимуляция Т-лимфоцитов
Диуцифон	Продукция“дирижера” иммунного ответа - интерлейкина-2
Инозинпранобекс	Иммуномодуляция Т-лимфоцитов
Левамизол	Иммуномодуляция Т- и В-лимфоцитов и фагоцитов
Метилурацил	Стимуляциялейкопоэза, продукции антител,
Пентоксил	активностифагоцитоза
Пирогенал
Нуклеонатнатрия	Стимуляциялейкопоэза, продукции антител, активности фагоцитоза
Миелопид	Иммуномодуляция В-системы лимфоцитов
Продигиозан	Стимуляцияинтерфероногенеза, антителогенеза и фагоцитоза
Спленин	Иммуномодуляция В-системы лимфоцитов
Т-активин	Иммуномодуляция Т-системы лимфоцитов
Тималин
Тимоген
Тимозин
Тимоптин
*клиническая эффективность в контролируемых исследованиях недоказана

Лечебная и профилактическаяэффективность химиотерапии ацикловиром в среднем при ВПГ-инфекцияхсоставляет 75-90%, ВВЗ-инфекциях - 60-80%, ЦМВ-инфекциях - 30-70%.
Валацикловир (валтрекс) представляетсобой L-валиловый эфир ацикловира. Эфирная “надстройка” обеспечиваетвысокий уровень всасываемости принятого внутрь препарата, повышаяего биодоступность в 4-5 раз по сравнению с ацикловиром, при полномсохранении уникально высокого уровня безопасности и переносимостиацикловира. Препарат предпочтителен у больных с герпес-вируснымиинфекциями, у которых имеются нарушения кишечного всасывания,- пожилым людям, онкологическим больным, ВИЧ-инфицированным.
Фамцикловир (фамвир) также является аналогомгуанина и по клинической эффективности отличается от ацикловиратем, что существенно более тропен к вирусной тимидинкиназе. Этотпрепарат особенно показан больным с ацикловир-резистентными штаммамигерпес-вирусов.
Официальных рекомендаций по выбору противогерпетическихпрепаратов для лечения и профилактики тех или иных герпес-вирусныхзаболеваний в амбулаторной практике нет, поэтому лечащий врачсвободен в своем выборе (табл. 4). В табл. 5 указаны официальнорекомендуемые дозы препаратов и длительность курсов терапии, однакосогласно инструкциям и многолетнему опыту их использования прихорошей индивидуальной переносимости какого-либо препарата егодоза и длительность курса могут быть увеличены в 2-3 раза. Обычноувеличение доз и продолжительности курса лечения требуется у больныхс герпес-вирусными инфекциями на фоне иммунодефицита.
Самые частые ошибки недостаточно информированныхврачей при лечении герпес-вирусных инфекций - опоздание в срокахназначения препарата, замена специфического противогерпетическогопрепарата на какой-либо неспецифический противовирусный препарат(ремантадин, амиксин, полудан, ридостин и пр.), а также уменьшениедоз препарата или сокращение продолжительности курса лечения.Эти ошибки в большинстве случаев и являются причиной осложненноготечения инфекции или неэффективности проводимого лечения. Разочарование,испытываемое больным и врачом в таких случаях, нередко становитсяоснованием для негативного отношения к специфическому противогерпетическомупрепарату (препаратам) и попыток применить другой метод лечения,чаще всего - иммуномодуляцию.
Иммуномодуляция ставит своей целью изменить(чаще усилить) иммунный ответ больного, желательно - специфический,в нашем случае - противогерпетический. Однако такие препаратыеще не разработаны, поэтому врачи применяют универсальные иммуномодуляторы.Этим понятием в России обозначают природные вещества и большойряд лекарственных средств, которые в лабораторных тестах проявляютспособность изменять активность некоторых клеток иммунной системы:например, усиливать образование антител, пролиферацию клонов клеток,стимулировать выработку интерферонов и пр.
Иммуномодуляторы представлены тремя классамипрепаратов: эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны,интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов,фактор некроза опухолей, эритропоэтины и др.- экзогенные иммуномодуляторыестественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы,их эндотоксины, липополисахариды, глюканы и биологически активныевещества- синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты,среди которых поверхностно- активные вещества (адаптогены), производныепирана, имидазола, флуореона, фосфорорганические соединения ипр., всего более тысячи. В табл. 6 систематизированы иммуномодуляторы,наиболее часто применяемые в амбулаторной практике.
Назначениеиммуномодуляторов целесообразно у тех больных, которые находятсяв пролиферативной фазе противогерпетического иммунного ответа,т.е. не раньше 21-го дня при остром и 14-го дня при рецидивирующемпроцессе. В других фазы инфекционного процесса влияние иммуномодуляторовна специфический иммунный ответ несопоставимо мало по сравнениюс прямым иммуномодулирующим эффектом самих герпес-вирусов и сопутствующемулюбой вирусной инфекции выбросу в гемоциркуляцию естественныхцитокинов. Поэтому надежду на успех лечения следует связыватьс применением специфических противогерпетических препаратов, чтоза последние двадцать лет подтверждено десятками миллионов случаевуспешного лечения острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций,а применение иммуномодуляторов ограничить межрецидивными и репаративнымифазами этих необычных персистирующих заболеваний.
Литература:
1. Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997-157.
2. Хахалин Л.Н. Вирусы простого герпеса у человека.// Consilium medicum. - 1999- 1(1): 5-17.
3. Ершов Ф.И. Противовирусные средства. // Клин.фармакол. и тер. 1995- 4: 72-5.
4. Rosen F.S., Gaha R.S. Case Studies in immunology:a clinical companion. CB/GP. 1998- 1-134.