Инфекционные болезни-вспышка полиомиелита в невакцинированном сообществе в нидерландах, 1992 1993 гг.

Введение

Вакцинация против полиомиелита была введена в Нидерландах в 1957г. для людей, родившихся в 1945 г. и позже. Инактивированная полиовакцина(ИПВ) использовалась с самого начала и в настоящее время предлагаетсявсем детям в возрасте 3, 4, 5 и 11 мес, а затем в 4 года и в 9лет. Вакцинация не является принудительной. В течение многих летуровень охвата вакцинацией детей в возрасте 1 года в целом составлялоколо 97% [1, 2]. Распространенность полиомиелита существенно снизилась со времени введения вакцинации[1, 3]. Однако локальные вспышки наблюдались в 60`е годы и в начале70-х, а в 1978 г. отмечалась большая вспышка инфекции полиовирусатипа 1, охватившая 110 человек в нескольких провинциях [ 1, 4].
Вспышки ограничивались людьми, принадлежащими к ортодоксальнойреформатской церкви, отказавшимися от вакцинации [3, 4] по религиозныммотивам. Обычно они живут большими семьями и образуют тесно сплоченноесообщество со множеством интенсивных контактов. Они имеют собственныецеркви и школы и живут обособленными группами с северо-востокадо юго-запада страны [1, 3, 4]. Из-за отказа от вакцинации в этихгруппах постоянно возрастает число восприимчивых людей, относящихсяк группе риска инфицирования полиовирусом. Накопление восприимчивогопула приводило к вспышкам заболевания в прошлом, несмотря на то,что уровень охвата вакцинацией населения в целом составлял 95%[1, 3, 4]. В общем вспышки полиомиелита происходили в районах,где уровень охвата вакцинацией составлял менее 70% [2, 3]. Последняявспышка заболевания наблюдалась в 1978 г., и с тех пор было зафиксированотолько 3 (импортированных) случая полиомиелита [5].
Таблица 1. Диагностические обследование первого заболевшего и контактировавшихс ним членов семьи через 3 дня после выявления.

	Возраст , годы	Пол	Серология lgM(коэффициент)					Изоляция полиовируса из фекалий (результат)
			Проба	Тип 1	Тип 2	Тип 3
Больной	14	М	Сыворотка ЦСЖ	0,8 0,8	1,5(+) 0	10,1(+) 7,8(+)		Положительный
Контактеры
1	51	М	Сыворотка	0	0	0	Отрицательный
2	49	Ж	Сыворотка	0,1	0,1	0,3	Отрицательный
3	24	М	Сыворотка	0	0,1	0	Отрицательный
4	23	М	Сыворотка	0	0,1	0	Отрицательный
5	18	М	Сыворотка	0	0	0	Отрицательный
6	9	М	Сыворотка	0	0	0	Отрицательный
7	8	Ж	Сыворотка	0,3	0,6	6,0(+)	Положительный
8	7	Ж	Сыворотка	0,2	0,9	7,8(+)	Положительный
9	5	М	Сыворотка	0,1	0,1	10,7(+)	Положительный
*Граница разделения положительных и отрицательных проб по оптическойплотности: коэффициент < 1,0 указывает на присутствие типоспецифическихантител. Реципрокные титры нейтрализующих антител 64, менее2 и 64 соответственно к полиовирусу типов 1, 2 и 3.

    Вспышка 17 сентября 1992 г. 14-летний мальчик из деревниСтрифкерк поступил в больницу с острым периферическим параличомконечностей без потери чувствительности, которому предшествоваликлассические продромальные симптомы полиомиелита. По религиознымсоображениям он не был вакцинирован в рамках обычной национальнойпрограммы иммунизации. Больной получил 1 дозу моновалентной оральнойполивакцины (ОПВ) типа 1 во время вспышки полиомиелита 1978 г.(в возрасте 2 мес). Клинический диагноз полиомиелита был немедленносообщен в руководящие органы национальной системы здравоохраненияи было начато диагностическое обследование. На следующий деньбыли взяты глоточные мазки, пробы цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)и сыворотки крови. Поскольку пробы фекалий не могли быть полученынемедленно, был выполнен ректальный мазок. У членов семьи такжебыли взяты пробы сыворотки и кала. Диагностическое исследованиевключало изоляцию вируса и определение нейтрализующих антители полиовирусных типоспецифичных lgM-антител [6]. 20 сентября былоустановлено, что в сыворотке и ЦСЖ указанного пациента и его младшихсиблингов присутствуют lgM-антитела, специфические для полиовирусатипа 3 (табл. 1).

    Вирусные культуры больного (глоточный мазок, анальный мазок,ЦСЖ, взятая 18 сентября) оставались негативными, однако культуры,полученные от младших сиблингов, стали позитивными на следующийдень и содержали полиовирус типа 3. На основании определения последовательностис помощью иммуноферментного анализа (ИФА), использующего перекрестно-абсорбируемыетипоспецифические антитела [7, 8], был охарактеризован как дикийполиовирус типа 3. Тест полимеразной цепной реакции, специфичныйв отношении вакцинного вируса типа 3, дал отрицательный результат,что согласуется с дикой природой изолята [9].

   Когда было получено лабораторное подтверждение диагноза полиомиелита,возникло предположение о том, что началась вспышка заболеванияи можно ожидать появления новых случаев. Контрольные меры былиприняты немедленно. Начиная с 22 сентября вакцинация трехвалентнойОПВ была предложена в обширном регионе вокруг деревни, где жилзаболевший, и школы, в которой он учился, людям, которые не бьыивакцинированы- вакцинированным более 15 лет назад была предложенавакцинация ИПВ.

   Быстро растущая потребность в вакцинации создала дополнительнуюнагрузку для региональной службы здравоохранения. Чтобы дать возможностьадминистрации сконцентрировать внимание на группах повышенногориска, предложение вакцинации ограничили людьми, находившимисяв контакте с заболевшими, теми, кто не был вакцинирован ранеепо религиозным соображениям, и детьми моложе 13 лет, которые былине полностью иммунизированы или не иммунизированы совсем.

   Через неделю после того, как поступило сообщение о первомслучае, был выявлен второй пациент 23 лет с симптомами паралитическогополиомиелита. Позитивная реакция на lgM, специфичные для полиовируса типа 3, подтвердила диагноз в течение 24 ч. Несколькодней спустя из фекальных проб был изолирован дикий полиовирустипа 3. После этого число новых случаев заболевания быстро возрастало.Ход вспышки показан на рис. 1 (в сравнении со вспышкой 1978 г.).
Как и в 1978 г., вспышка продолжалась около 6 мес.
Всего было зарегистрировано 68 больных полиомиелитом, последнийслучай датирован 19 февраля 1993 г. В ходе ретроспективного анализа(декабрь 1993 г.) клинических и лабораторных записей выяснилось,что на самом деле был 71 случай заболевания. Дикий полиовирустипа 3 был изолирован из образцов кала и глоточных мазков 63 (70%)из 70 пациентов, от которых был получен подходящий для исследованияматериал. Позитивный результат в ИФА на lgM-антитела, специфичныедля полиовируса ти па 3, был получен у 64 (91%) из 70 обследованныхпациентов. Согласно сообщениям, у 59 больных развился паралич,из них 7 потребовалась механическая вентиляция легких и у 3 наблюдалсябульбарный паралич. У 12 (17%) больных имели место симптомы менингита. 2 пациента умерли: мальчик, возрасткоторого на момент выявления составлял 10 дней, и мужчина 61 года.Ни один из пациентов не был вакцинирован. Все пациенты, за исключениеммужчины 61 года, принадлежали к группам, отказавшимся от вакцинациипо религиозным соображениям.
Таблица 2. Результаты исследований в пяти начальных и двух средних школах,проведенные в связи со вспышкой.

Местность	Тип школы	Число детей участников	Возраст, годы	Число детей,%
				с признаками недавней инфекции PV3	Имеющих антитела к 3 типам поливируса*
Область проживания первого больного
Стрифкерк	Государственная	162(97,6%)	4-12	8(4,9%)	155(95,6%)
Стрифкерк	При общине	158(91,9%)	4-12	52(32,9%)	112(70,9%)
Горинхем	При общине	121(65,4%)	13-15	5(4,1%)	66(54,5%)
Удаленные районы
Нанспит	Государственная	80(83,3%)	4-12	0	80(100%)
Нанспит	При общине	132(86,3%)	4-12	5(3,8%)	75(56,8%)
Нанспит	При общине	129(80,6%)	4-12	3(2,3%)	74(57,4%)
Амерсфурт	При общине	120(74,1%)	13-15	1(0,8%)	64(53,0%)
*Реципрокные титры нейтрализующихантител выше или равные 8 для всех полиовирусов. PV3- полиовирустипа 3.

   Возраст пациентов составлял от 10 дней до 61 года (медианноезначение 18 лет, рис. 2). На рис. 3 представлено сравнительное возрастное распределение во время вспышки 1992 -1993 гг. и вспышек 1956, 1971 и 1978 гг., которые все были вызваныполиовирусом типа 1. Медианный возраст пациентов во время вспышки1992 - 1993 гг. был выше, чем во время предыдущих (18 лет против0 - 4 года). 4 пациента, заболевшие во время вспышки 1992 - 1993 гг., были моложе1 мес- они родились от матерей, утративших естественный или индуцированныйвакцинацией иммунитет. 42 (59%) пациента были мужского пола, 29(41%) - женского. Географическое распределение случаев сильносхоже с таковым, наблюдавшимся во время вспышки 1978 г. (рис. 4) [1, 3].

Исследования

Защита против эпидемического вируса
Чтобы выяснить, обеспечивают ли индуцированные вакциной нейтрализующиеантитела защиту против эпидемического вируса, мы сравнили титрынейтрализующих антител к вакцинному штамму (PV3/Saukett) и эпидемическомуштамму (PV3 16260/NET 92) в сыворотке 214 9-летних детей, которыеполучили последнюю дозу вакцины в возрасте 4 лет. Сыворотку бралинепосредственно перед введением шестой дозы ИПВ. Почти у всехдетей сыворотка успешно нейтрализовала оба вируса (Spearman- r=0,81-р< 0,001).

Циркуляция вируса

Школы. В течение 10 дней после регистрации первогопациента пробы кала и сыворотки, а также глоточные мазки быливзяты у детей, посещающих две начальные школы (Стрифкерк) и среднююшколу (Горинхем, 20 км от Стрифкерка) в районе проживания первогозаболевшего, и у детей из трех начальных школ в Нанспите, деревне,удаленной от Стрифкерка примерно на 100 км. Признаки недавнейинфекции полиовируса типа 3 были обнаружены у 32,9% учеников начальнойшколы при ортодоксальной реформатской церкви, посещавшейся младшимисиблингами указанного пациента, тогда как в государственной школе,расположенной в той же деревне, этот показатель составил 4,9%.Признаки инфекции были обнаружены у 4,1% учеников средней школыпри ортодоксальной реформатской церкви в Горинхеме. Подобным жеобразом признаки инфекции полиовируса типа 3 были обнаружены у3,1% учеников начальной школы при ортодоксальной реформатскойцеркви в Нанспите, что свидетельствует о циркуляции вируса в сообществах.риска на ранней стадии вспышки. Ни один из 78 детей, посещавшихгосударственную начальную школу в Нанспите, не был позитивен вотношении инфекции полиовируса типа 3. Первые больные полиомиелитомв Нанспите были выявлены на 4-й неделе вспышки, приблизительночерез 2 нед после обследования в школах.
Сточные воды. Исследования были проведены в течениепервых 4 нед и в период с 13-й по 25-ю неделю вспышки. 153 образцасточных вод были собраны в первые 4 нед более чем из 100 участковв области проживания сообществ риска. 14 (9%) образцов из 13 разныхмуниципальных округов содержали дикий полиовирус типа 3. В большинствеэтих муниципальных округов больные полиомиелитом были выявленытолько несколько недель спустя. Дикий полиовирус типа 3 был такжеобнаружен в пробе речной воды, взятой 10 километрами по течениювыше Стрифкерка за 3 нед (29 августа) до того, как у первого пациентаразвились симптомы полиомиелита. Проба, взятая в том же местеранее ( 12 августа), была отрицательной. В период с 13-й по 25-юнеделю было получено 180 образцов сточных вод из 10 районов, принадлежащихк области проживания сообществ риска, 10 районов, граничащих сней, и 10 удаленных районов. Дикий полиовирус типа 3 был изолированиз 8 проб, собранных в 5 разных муниципальных округах. Все онипринадлежали к области проживания сообществ риска. Вакцинные вирусыбыли изолированы 17 раз, причем ни разу из образцов, взятых внеобласти проживания сообществ риска.
Вирусологические диагностические лаборатории.Мы разослали вопросники во все 15 вирусологических диагностическихлабораторий Нидерландов для того, чтобы выяснить, не был ли когда-либов процессе обычного исследования кала или глоточных мазков изолированполиовирус. Больные полиомиелитом, лица, контактировавшие с ними,и другие члены сообществ были исключены. 12 лабораторий ответили.
В период с 1 сентября по 14 декабря полиовирус был изолировантолько из 1 из 2775 образцов кала и 1771 глоточного мазка, этобыл вакцинопроизводный полиовирус типа 3, выделенный от ребенка,выходца из Бразилии.
Популяционный контроль. Чтобы выявить возможнуюциркуляцию полиовируса более точно, был проведен популяционныйконтроль в декабре 1992 г. (12-я неделя вспышки) среди двух возрастныхгрупп в районах, находящихся в ведении четырех региональных управленийздравоохранения, причем три района входили в область проживаниясообществ риска (Гез, Роттердам, Тиль), а один - нет (Ис Хертогенбош).Произвольно выбранные (из данных переписи населения) группы из2400 детей в возрасте 5 14 лет и 3000 взрослых в возрасте 40 -64 лет были по почте приглашены к участию в исследовании. Заполненныевопросники и пробы кала были получены от 3182 (58,9%) человек.Дикий полиовирус типа 3 был изолирован из 8 образцов. Все этидети в возрасте от 5 до 13 лет проживали в той же области, чтои сообщества риска. Ни у одного из них не было клинических симптомовполиомиелита. Все они принадлежали к религиозным сообществам и7 из них не были вакцинированы по религиозным соображениям. Былитакже изолированы 26 вакциноподобных вирусов (3 - типа 1,16- типа2 и 7- типа 3), причем все, за исключением одного, от людей, живущихв области проживания сообществ риска.
Природа вируса. Частичный анализ геномной последовательностирегиона соединения VP1/2A четырех штаммов диких полиовирусов,изолированных в начале вспышки, был выполнен с целью выясненияприроды вируса, вызвавшего вспышку [10]. Нуклео тидная последовательностьэтих четырех нидерландских штаммов была идентичной. Последовательностьсравнивали с таковой 16 полиовирусов типа 3, изолированных недавно(рис. 6). Высокая степень сходства последовательностей(96,7%) была выявлена при сопоставлении со штаммом, изолированнымв Индии в 1992 г. (PV3 8670/ IND 92).

Обсуждение

     После 14 лет отсутствия эндемичных случаев в Нидерландахпроизошла вспышка полиомиелита, вызванная диким штаммом вируса.Как и в случаях предыдущих вспышек (с 1968 г.), все заболевшие,кроме 1, принадлежали к группам приверженцев ортодоксальной реформатскойцеркви, практикующим отказ от вакцинации по религиозным соображениям.Ни один из заболевших во время данной вспышки не был вакцинирован.То же самое верно в отношении 174 больных полиомиелитом, зарегистрированныхс 1968 г. Эти находки показывают, насколько эффективную защитупротив полиомиелита обеспечивает вакцинация, включающая введение6 доз ИПВ в течение первых 10 лет жизни. Вакцинация не толькозащищает реципиентов, но и, благодаря наследственному иммунитету,защищает большинство невакцинированных из числа общего населения.

   Число людей, принадлежащих к ортодоксальным реформатским церквам,и число тех, кто действительно отказывается от вакцинации, неизвестны. В 1978 г. было установлено, что около 540 000 человекпринадлежат к этим церквам и что около 65 000 человек моложе 27лет восприимчивы к инфекции полиовируса типа 1 [1, 4]. Число людей,восприимчивых к полиовирусу типа 3,в 1992 г. установить не удалось.
После выявления первого больного вакцинация была предложенабольшой части населения, проживающего в обширной области вокругего местожительства, по нескольким причинам. Вспышка была, скореевсего, вызвана полиовирусом типа 3, а не типа 1, как во времявспышек 60-х и 70-х годов. Несмотря на высокий уровень охватавакцинацией, в 1984 г. в Финляндии наблюдалась вспышка полиомиелита,вызванного вирусом типа 3. Возможно, это было обусловлено сочетаниемадекватного образования нейтрализующих антител в ответ на вакцинациюс циркуляцией антигенно измененного полиовируса [ 11 ]. ВакциныИПВ могут играть определенную роль в циркуляции эпидемическихвирусов из-за предположительно неполного иммунитета мукозы послевакцинации ИПВ. Такая циркуляция вируса может представлять опасностьдля людей, у которых отсутствует естественный или вакциноиндуцированныйиммунитет против полиомиелита. Утрата обнаруживаемых нейтрализующихантител к полиовирусу типа 3 наблюдалась у значительной частинаселения, родившегося в период с 1930 по 1950 г. [5].

    Поскольку общественная потребность в вакцинации превышалавозможности системы здравоохранения, эта политика была прекращена.Вакцинация предлагалась более избирательно подгруппам с наивысшимриском. Как и во время предыдущих вспышек в Нидерландах [1, 3,4], предварительный анализ показал, что менее 25% невакцинированного населения в сообществах риска проходят вакцинацию [12].Точные данные о том, сколько людей соглашается пройти вакцинацию,отсутствуют, поэтому эффективность контрольных мероприятий остаетсянеясной.
Возрастное распределение случаев заболевания разительно отличаетсяот того, которое наблюдалось до введения вакцинации, и может определеннымобразом характеризовать ситуацию в странах с высоким уровнем охватаиммунизацией и отсутствием местных случаев заболевания или циркуляциивируса в течение многих лет. Эти находки свидетельствуюто том, что контроль полиомиелита в странах, где выполнение программыглобальной ликвидации полиомиелита [13] идет успешно, должен охватыватьи более старшие возрастные группы. В отличие от предыдущих вспышек[II, 14] полиомиелит был быстро диагностирован у первого больного и лабораторныеисследования и контрольные мероприятия были проведены немедленно.Диагноз инфекции полиовируса типа 3 был подтвержден в течение3 дней после выявления, дикая природа вируса была установленачерез 5 дней, а частичный геномный анамнез выполнен в течение7 дней. Анализ на типоспецифические lgM-антитела к полиовирусу[6] был впервые выполнен при вспышке полиомиелита. Около 9% пациентовбыли позитивными в анализе на lgM. Результаты анализа были доступны через 24 ч, и он оказался менее трудоемким, чем изоляциявируса- он также позволял осуществлять лабораторную диагностикуу пациентов, у которых изоляция давала отрицательный результат.Более того, этот метод оказался подходящим для ранних, широкомасштабныхэпидемиологических исследований. Циркуляция вируса была обнаруженав Нанспите гораздо раньше, чем в этом районе появились первыебольные. Обнаружение того, что циркуляция вируса уже распространиласьв местности, откуда поступает сообщение о подозрительном случае,имеет важное значение для проведения контрольных мероприятий.Анализ проб сточных вод и речной воды может служить сигнализатороми использоваться для мониторирования циркуляции вируса. Однакотакие исследования выполняются медленно и требуют больших затраттруда.
Во время финской вспышки 1984 г. имела место экстенсивная циркуляцияэпидемического вируса, поскольку уровень нейтрализующих антителк полиовирусу типа 3 у населения был низким, а вирус - антигенноаберрантным [11]. Напротив, наши исследования не выявили никаких признаков распространенной циркуляцииэпидемического вируса, возможно, потому, что посредством рутиннойвакцинации у на селения был индуцирован наследственный иммунитет,а социальные контакты между сообществом риска и общим населениембыли ограниченными. Более 70% людей, вакцинированных в рамкахнациональной программы иммунизации, имеют антитела к полиовирусутипа 3. Более того, эти антитела нейтрализуют эпидемический вирусстоль же эффективно, как и вирус вакцины. Предыдущие исследования[5] показали, что у 20 - 25% людей, родившихся в период с 1930по 1950 г., не обнаруживается антител к полиовирусу типа 3. Возможно,что отсутствие случаев заболевания в этой возрастной группе запределами сообществ риска является следствием иммунологическойпамяти этих людей. Однако мы считаем такую возможность маловероятной,поскольку мы не обнаружили экскреции вируса в данной группе входе исследований.
Частичный анализ геномной последовательности [ 10] показалтесную гомологичность со штаммом полиовируса типа 3, изолированнымв Индии в 1992 г.
Непосредственная эпидемиологическая связь маловероятна, посколькуразличия достаточно велики (3,3%), однако имеется мало сомненийв том, что вирус пришел из Индии, как и штаммы, вызвавшие вспышки198 г. в Омане [15] и 1991 г. в Иордании (неопубликованная работа).Как и в 1978 г. [16, 17], нидерландский эпидемический вирус былпередан группам той же ортодоксальной религиозной деноминациив Канаде. Анализ последовательности показал 100% гомологичность[18], что свидетельствует об эффективной передаче полиовирусав пределах восприимчивых групп, имеющих тесные социальные контакты.Эта вспышка произошла из-за отказа от вакцинации, а не из-за недостаточнойзащиты, индуцируемой вакцинацией, как это было описано в другихстранах в случае использования ИПВ [ 11 ] или ОПВ [15, 19-22]в рамках обычной программы иммунизации. Из-за провала вакцинациив замкнутых группах внутри общего населения высок риск вспышекполиомиелита, даже при очень большом проценте охвата вакцинациейнаселением в целом. Вспышки среди групп, отказывающихся от вакцинации,наблюдаются как при использовании ИПВ, так и при введении ОПВ,и это будет продолжаться до тех пор, пока охват иммунизацией неулучшится [1, 3, 4, 1618,21,22].
Защита людей, отказывающихся от вакцинации по религиознымсоображениям, и других невакцинированных групп, представляет большуюпроблему.
Попытки убедить этих людей н отказываться от вакцинации имелив Нидерландах очень мало успеха [1,3,12]. Принудительная вакцинация не представляется решением проблемы. Возможность непрямогоулучшения защиты таких сообществ посредством введения ОПВ в рутиннуюпрограмму иммунизации весьма сомнительна по ряду научных, этическихи практических соображений.
Уничтожение причинного агента, что планирует осуществить ВОЗк 2000 г. [13], возможно, является единственным решением.

Литература:

   1. Bijkerk H. Sureillance and control of poliomyelitis inthe Netherlands. Rev Infect Dis 1984-6:S451-56.
2. Verbrugge HP. The national immunization program of theNetherlands. Pediatrics 1990-86:S1060-63.
3. Bijkerk H. Poliomyelitis in the Netherlands. Dev Biol Stand 1981:47:233-40.
4. Schaap GJP, Bijkerk H, Coutinhj RA, Kapsenberg JG, vanWezel AL. The spread of wild poliovirus in the well-vaccinatedNetherlands in connection with the 1978 epidemic. Prog MedVirol1984:29:124-40.
5. Rumke НС, Oostvogel PM, van der Veer M, van Steenis G,van Loon AM, Poliomyelitis in Nederland, 1979-1991: immuniteiten blootstelling.  Ned Tijdschr Geneeskdl993-137:1380-86.
6. Nibbeling R, Reimerink JHJ, Agboatwala M, et al. A immunosorbentassay for the rapid diagnosis of poliomyelitis. Clin Diagn Virol1994:2:113-26.
7. van Wezel AL, Hazendonk AG. Intratypic serodifferentiationof poliomyelitis virus strains by strain-specific antisera. Intervirology1979:11:1-8.
8. van Loon AM, Ras A, Poelstra P, Mulders MN, van der AvoortHGAM. Intratypic differentiation of polioviruses. In: KurstakE, ed. Measles and poliomyelitis. Vienna: Springer Verlag 1993:359-69.
9. Yang CF, De L Holloway L, Pallansch MA, Kew OM, Detectionand identification of vaccine-related polioviruses by the polymerasechain reaction. Vir Res 1991:20:159-79.
10. Rico-Hesse R, Pallartsch MA, Nottay BK, Kew OM, Geographicdistribution of wild poliovirus type I genotypes. Virology 1987:160:311-22.
11. Hovi T, Huovilainen A, Kuronen T, et al. Ourbreak of paralyticpoliomyelitis in Finland circulation of antigenically alteredpoliovirus type 3 in a vaccinated population. Lancet 1986-i:1427-32.