Гематология-острый агранулоцитоз

URL

Острый агранулоцитоз. Бывает двух вариантов - миелотоксический(вследствие воздействия цитостатических препаратов, ионизирующегоизлучения, когда оказывается прямое действие на клетки гранулопоэза,и на стволовую клетку предшественницу гранулопоэза) и аутоиммунный.
Среди аутоимунных агранулоцитозов выделяют:
· симптоматические, когда агранулоцитоз ( является симптомом какого-либозаболевания - синдром Фелти - это вариант ревматоидного полиартрита,при котором кроме суставного синдрома имеется спленомегалия и агранулоцитоз,вследствие гиперспленизма).
· Приобретенные аутоиммунные агранулоцитозы, как правило гаптеновогогенеза, когда лекарственный препарат сам по себе не обладающий миелотоксическимэффектом начинает играть роль гаптена, при этом провоцируя выработкуклона лимфоцитов, обладающих киллерным действием на клетки миелоидногоростка, в частности на клетки миелопоэза. К этим препаратам относятсяпрепараты которые широко используются в клинической практике - анальгетики(анальгин, баралгин, пенталгин), сульфаниламиды (бисептол), противодиабетическиепрепараты, антитиреоидные препараты (мерказолил), хлорамфеникол(левомицетин).

КЛИНИКА.
Так как страдает гранулоцитарный росток, а эритроидный и тромбоцитарныйростки интактны, поэтому у пациента будую наблюдаться проявлениявторичной инфекции: ангины (при гранулоцитов ангина носит некротическийхарактер), парапроктит, пневмония с генерализацией инфекцией исепсисом.

Видео: Анна Фурина – отделение гематологии и пересадки костного мозга

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
· Апластическая анемия. Если у пациента отмечается некротическаяангина то можено подумать о трех вариантах - острый агранулоцитоз,апластическая анемия, острый лейкоз. В клиническом анализе кровисниженное количество лейкоцитов, с относительным лимфоцитозом.При апластической анемии в клиническом анализе крови находят вотличие от острого агранулоцитоза панцитопению.
· При остром лейкозе наряду с анемией, тромбоцитопенией можетбыть лейкопения, или лейкоцитоз и бластемия.
· Инфекционный мононуклеоз. Очень похожа клиника - высокая лихорадка,часто некротическая ангина, но при объективном исследовании можнообнаружить признаки лимфопролиферации, потому что при инфекционноммононуклеозе будет лимфоаденопатия задних шейных узлов, небольшаяспленомегалия, гепатомегалия, иктеричность склер.

ЛЕЧЕНИЕ.
Времени от созревания от стволовой клетки до сегмента требуется2 недели. Если пациента изолировать ( помещение пациента в стерильнуюбоксированную палату) и обеспечить санацию желудочно-кишечноготракта, и держать под контролем возможные очаги вторичной инфекции,с ним ничего не надо делать, он сам выйдет из этого состоянияв среднем через 2 недели.
В состоянии агранулоцитоза возможна активизация нормальной флорыкишечника, и генерализация (колисепсис). Санация заключается вназначении неабсорбируемых антибиотиков перорально ( это антибиотикикоторые применяются для парентерального введения - гентамицин,мономиксин, полимиксин). Добавляют микостатики. Все это растворяютв дистиллированной воде и дается перорально.
При количестве лейкоцитов меньше 1 млрд на л, даже если у пациентанет данных за инфекцию назначают парентерально антибиотики, желательноперекрывающие весь спектр микробной флоры. Оптимально следующеесоотношение - цефалоспорины + аминогликозиды + ванкомицин (эффективенпротив всех штаммов стафилококка). Из цефалоспоринов - фортумдо 6 г в сутки, из аминогликозидов - амикацин до 1 г в сутки,ванкомицин - 2 г/сутки. Паралельно обязятельно парентерально микостатики,лучишим микостатиком является амфотерицин Б (назначается от 0.5-1 мг/на кг в сутки).
В настоящее время существуют препараты, которые стимулируют созреваниеунипотентной стволовой клетки в сторону гранулопоэза (гранулоцитарныйколониестимулирующий фактор или Нейпоген, грануломоноцитарныйколониестимулирующий фактор - Лейкомакс). Назначая эти препаратыможно ускорить выход из агранулоцитоза на 7 дней.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.
Это клональное, В-лимфопролиферативное, злокачественное заболеваниесистемы крови, морфологическим субстратом которого являются плазматическиеклетки ,продуцирующие моноклональные иммуноглобулины. Типичнаяплазматическая клетка: эксцентрически расположенное ядро- ядрозрелое, с очень конденсированным хроматином, образующим просветленияпохожие на колесо, встречаются многоядерные клетки- цитоплазмас умеренным просветлением, среди этих клеток встречаются лимфоплазмоцитоидныеклетки - очень маленьким размером. Так как клетки содержат большоеколичество иммуноглобулина А, то клетки при окраске - пламенеющие.Плазматические клетки бывают разной степени зрелости, и это оченьважный прогностический фактор при множественной миеломе. Такжеотмечаются включения в цитоплазму - это скопление молекул иммуноглобулина.Встречаютсядвуядерные клетки. Специфических морфологических признаков отличающихнормальную плазматическую клетку от опухолевой при миеломе нет.Имеется значение количество - у здорового человека плазматическихклеток 1-3.5%, при миеломе 10% и более. То есть важна не морфология,а количество. Количество делящихся клеток очень не велико, примиеломе всего лишь 1% ( в здоровом костном мозге количество делящихсяклеток от 40 до 50%).
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Опухолевая масса является автономной, еесвойственная опухолевая прогрессия. Все этиологические факторыкоторые вызывают развитие опухолевого клона клеток, действуютна уровне стволовых, и как правило это бывает при миеломе.
Этиологический фактор миеломы не установлен, чаще страдают людипожилого возраста. Чаще преобладают мужчины, очень низкая заболеваемостьв Японии, и очень высокая у негров. Есть данные что ионизирующееизлучение может быть этиологическим фактором, но в то же времяисследования заболеваемости множественной миеломой населения районовХиросимы и Нагасаки не выявили увеличения заболеваемости множественноймиеломой. Уровень поражения не ясен, но установлено что опухолевыйклон уже выявляется на уровне В-клеток. В дебюте заболевания пополнениепопуляции миеломных клеток происходит за счет популяции В-клеток.В начале заболеваения миеломные клетки делятся редко, при рецидиведелятся очень много. Миеломная клетка сама по себе продуцируеточень важный цитокин - интерлейкин-6, и она же содержит рецепторык этому интерлейкину. Интерлейкин вызывает пролиферацию плазматическихклеток, таким образом миеломы (особенно что касается рецидивирующеймиеломы) сами себя стимулируют. Интерлейкин в данном случае выступаетв роли аутокринного фактора роста. Этот цитокин продуцираетсяи стромальными клетками костного мозга, и также стимулирует миеломныеклетки и выступает в роли паракринного фактора роста. Интерлейкинотвественнен за активность течения заболевания. Также миеломныеклетки продуцируют интерлейкин-1-бета, который является составнойчастью остеокластстимулирующего фактора, остакласты разрушаюткость. Этот интерлейкин стимулирует стромальные клетки к выработкиряда интерлейкинов - интерелейкина-6, интерлейкина-3, грануломоноцитарногоколониестимулирующего фактора. Активированные Т-лимфоциты могутпродуцировать интерлейкин-4 подавляет пролиферацию миеломных клеток.Интерферон - альфа (вырабатывается у здоровых лиц моноцитами,макрофагами) блокирует рецептор к интерлейкину-6 и таким образомблокирует основное звено патогенеза. Этот препарат (реоферон,интерон А) используется в лечении.
Свойства миеломных клеток такие же как и у плазматических клетоку здоровых лиц. В норме плазмоциты вырабатывают антитела (иммуноглобулины),эта функция сохраняется у миеломных клеток. Структурно иммуноглобулинвырабатываемый миеломной клеткой ни чем отличается от нормальногоиммуноглобулина того же класса (впервые иммуноглобулины были открытыу больных с миеломой). На электрофореграмме распределение иммуноглобулиновкак правило в сторону какого-либо, в то время как у здоровогочеловека обнаруживается более равномерное распределение иммуноглобулинов.Пик иммуноглобулина объясняется тем что все миеломные клетки идентичныпо структуре, и по вырабатываемому иммуноглобулину (G, A, M,Eи др.). Выявление такого пика называется выявлением моноклональногобелка. Этот белок называется М-градиентом, парапротеином.
Существует метод выявления класса иммуноглобулина - иммунный электрофорезс сыворотками к тяжелым цепям моноклональныъ белков. Класс моноклональногобелка определяется по виду тяжелых цепей (молекула иммуноглобулинасостоит из тяжелых и легких цепей).
Классы иммуноглобулинов: A, G, D, E, M. Больше всего среди миеломдиагностируется миелома G (53%), миелома А (25%), миелома Д (2%),миелома Е. Считается иммуноглобулин М продуцируется более молодымиклетками - В-лимфоцитами, и для миеломы не характерен.
Бывают биклональные миеломы, когда верифицируются два клона ибывают миелома которая продуцируется только легкие клетки - примиеломе Бенс-Джонса (болезнь легких цепей). У таких больных моноклональныйбелок в крови обнаруживаться не будет, уровень общего белка нормальный,но выраженная протеинурия. У таких пациентов уровень протеинуриибудет зависеть от величины опухолевой массы и иногда достигает30-40 г/сут, однако такие пациенты не имеют проявлений нефротическогосиндрома, потому что протеинурия обусловлена не альбуминами (обеспечиваютонкотическое давление).
Очень редко бывают несекретирующие миеломы.

ДИАГНОСТИКА.
1. Обнаружение М-белка (более 35 г/л) в сыворотке и моче.
2. Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками (более30% плазматических клеток в биоптате).
3. Дополнительные клинические признаки, в том числе анемия, остеолитическиепроцесы в костях скелета, поражения почек и гиперкальциемия.
4. Плазмоцитомы в биопсийном материале. Плазмоцитоз костного мозганаблюдаеют при многих хронических инфекциях и воспалительных процессахв отсутствие М-белка, что затрудняет дифференцировку миеломы смоноклональной гаммапатией неизвестной этиологии.
Для миеломы иногда характерен саркомный тип роста (например прорастаниемиеломы из ребер в ткань лекгого).
Синдромы возникающие при миеломе:
· Синдром гипервязкости обусловленные избыточной продукцией иммунноглобулина( монетные столбики, ускоренно СОЭ). Клинически этот синдром проявляетсяна повышенную утомляемость, слабость, сонливость, у пациентовсо стенокардией может провоцироваться ухудшение течения заболевания.
· Остеодеструктивный синдром. Прежде всего страдают плоские кости,так как именно там располагаются очаги гемопоэза, где и идет пролиферацияопухолевых клеток, а соответственно и стимуляция остеокластови появление очагов остеодеструкции. Первыми клиническими проявлениямиочень часто являются боли в позвоночнике , костях таза , черепе.
· Почечный синдром. Генез поражения почек при множественной миеломемногопланов. Иммуноглобулины могут откладываться в тканях почек,с нарушением архитектоники почки, начинаются отложения в канальцах.Белковые отложения могут состоять из молекул легких цепей, илипревращенные в амилоид. При остеолитическом процессе идет вымываниекальция, который через кровеносное русло выводится почками и приэтом идет отложение кальция - кальциноз почек. Инфильтрация почечнойткани может происходит самими миеломными клетками. Цитокин вызываетпролиферацию мезангиальных клеток клубочка и появляются измененияпо типу гломерулонефрита. При редких вариантах миеломы, когдаидет высокая выработка интерлейкина 1, когда рано появляются явленияХПН может быть лихорадка ( а вообще лихорадка не характерна длямиеломы). Генез амилоидоза при миеломе точно такой же, как и припервичном амилоидозе: и там и там существует клон плазматическихклеток, которые секретируют легкие цепи, которые фагоцитируютсяклетками макрофагальной системы разрушаются и из них синтезируютсяфибриллы амилоида, которые откладыаются в тканях. При множественноймиеломе клон этих клеток характеризуется всеми свойствами опухолевойпрогрессии, при первичном амилоидозе клон не прогрессирует. Частоимеет место амилоидное поражение языка, сердца, суставов, связки.
· Иммунодефицитный синдром. Только при этом заболевании отмечаетсяугнетение выработки нормальных иммуноглобулинов. Это синдром приводитк частым простудным заболеваниям, и у 90% пациентов наблюдаютсявосходящие пиелонефриты.

Видео: Агранулоцитоз

КЛАССИФИКАЦИЯ МИЕЛОМЫ.
1. Миелома 1 стадии: (масса опухоли до 0.6 кг). Гемоглобин неболее 100 г/л, иммунноглобулина G не менее 50 г/л, иммуноглобулинаА не менее 30 г/л.
2. Миелома 2 стадии (масса опухоли 0.6 - 1.2 кг). Гемоглобин неболее 85-100 г/л, иммуноглобулин G не более 50-70 г/л, иммуноглобулинА 30-50 г/л.
3. Миелома 3 стадии (масса опухоли более 1.2 кг). Гиперкальциемия,остелитические процессы. Гемоглобин менее 85, иммуноглобулин Gболее 7, иммуноглобулин А более 5 г/л.

Клинико-рентгенологическая классификация.
· Диффузно-очаговые 60% (остепороз, очаговые поражения костей)
· очаговая форма 20-30%
· диффузная форма
· склерозирующая форма
· солитарная миелома
· висцеральные формы
· первично лейкемическая форма
Существует скрыто протекающая миелома.
Существуют прогностические признаки которые позволяют в дебютезаболевания прогнозировать вариант течения. Если заболевает мужчина,то чаще злокачественной формой. Если в дебюте заболевания плазматическихклеток до 10% , то чаще это активная форма. При агрессивной формеплазмоцитов больше. Для агресивной формы характерны плазмобласты,зрелые плазмоциты характерны для индолентной формы.
Сывороточный бета-2 микроглобулин - легкая цепь НLА антигена первогокласса, которая присутствует на поверхностной мембране клеток.Это микроглобулин выделяется в кровь, если его концентрация вкрови более 6 мг/мл то прогноз очень неблагоприятен.
Если имеется сдвиг влево, то это считается очень злокачественнаямиелома.