Гематология-гетерогенные коллоидные плазмазамешающие растворы: настоящее и будущее
ДЕКСТРАНЫ
Со времениразработки технологии получения растворов декстрана и применения их вклинике прошло более 55 лет. В нашей стране первые работы по созданиюданного класса препаратов были проведены в Ленинградском НИИ гематологиии переливания крови в 1952 году. Созданный препарат получил названиесинкол [ 5 ]. Несколько позже, в 1954 г, сотрудниками Центрального НИИгематологии и переливания крови был синтезирован хорошо всем известныйполиглюкин.
Напомним, что декстран является полимером глюкозы ипродуцируется бактериями Leuconostoc Mesenteroides при выращивании их насреде, содержащей сахарозу, например, свекольный сок. Относительнаямолекулярная масса (ММ) нативного декстрана достигает сотен миллионовдальтон. Далее нативный декстран подвергается гидролизу до полученияпрепарата с заданным молекулярно-массовым распределением. Именнокритерий молекулярно-массового распределения лежит в основеподразделения инфузионных сред декстранов на две основныегруппы:
I-группа -низкомолекулярные декстраны, имеющие среднюю молекулярную массу30000-40000 Д-
II-группа - среднемолекулярныедекстраны, имеющие среднюю молекулярную массу 50000-70000Д.
Современные зарубежные иотечественные препараты декстрана существенно отличаются от техинфузионных сред, которые применялись в клинической практике в 70-хгодах. По сравнению с ними, во время производства данных растворовзначительно улучшилась их очистка от иммуногенных инградиентовмикробного продуцента, что позволило снизить общее число побочныхреакций на декстран ниже уровня реакции на альбумин [ 4 ]. В тоже времяданный клинический аспект применения декстранов сохраняет своюактуальность и по настоящий день. Примерно у 60-70% пациентов на фонепарентерального введения полисахаридов сохраняется вероятностьобразования иммунокомплексов, как следствие реакции антиген-антитело.[9-10]. Учитывая данное обстоятельство, с целью целенаправленнойпрофилактики декстран-индуцированных анафилактоидных/анафилактическихреакций рядом фирм были разработаны препараты моновалентногогаптен-декстрана, например, моновалентный декстран-1 Fresenius с ММравной 1000 Д.
Разработчиками моновалентнгодекстрана-1 Fresenius рекомендуется следующая методика его пременения:гаптен-декстран вводится перед инфузиями низкомолекулярных исреднемолекулярных декстранов в дозе 20 мл в течении 1-2 минут с цельюблокирования антидекстрановых антител. Если декстран-40 или декстран-70применяется несколько раз в сутки или в течении длительного времени, тодостаточно одной предварительной инъекции моновалентного декстрана вприведенной выше дозировке до первой инфузии. В случае, если интервалмежду двумя инфузиями составляет 48 часов и более, то моновалентныйдекстран целесообразно вводить перед каждой инфузией.
На протяжении десятков летдекстраны отечественного производства существенно уступали по качествусвоим зарубежным аналогам, в особенности по молекулярно-массовомураспределению. Примером может служить раствор полиглюкина,молекулярно-массовое распределение которого находилось в широчайшемдиапазоне - от 15000 Д до 150000 Д. Единовременное наличие в растворе,как высомолекулярных, так и низкомолекулярных фракций декстранасущественным образом влияло на основные физико-химические свойствапрепарата. На сегодняшний день, благодаря усовершенствованиютехнологического процесса ( разработка и внедрение твердофазногокатализатора, позволяющего осуществлять процесс гидролиза декстрананепрерывно и с высокими скоростями) качество отечетвенных декстрановнамного улучшилось. Более того, появилась техническая возможностьполучения декстранов с заданным распределением по ММ [ 8 ]. Данныйаспект крайне важен для перспективного создания КПР нового поколения -"селективных" КПР.
Прямая зависимость между ММдекстрана, его влиянием на реологические свойства крови и временемциркуляции в сосудистом русле хорошо известны и изучены. Напомним, чтомолекулы полиглюкина (декстран-70, макродекс ) оказывают положительноевлияние на кровообращение в течении 5-7 часов. Декстраны с ММ 40000 Д(реополиглюкин, реомакродекс, декстран-40) обеспечивают большее повыраженности гидродинамическое действие, но в тоже время болеекратковременное. Увеличение объема плазмы наиболее выражено в первые 90мин после введения реополиглюкина. Через 6 ч после инфузии содержаниедекстрана-40 в крови уменьшается примерно в 2 раза. Основнойгемодинамический эффект данного класса КПР связан с их способностьюсвязывать и удерживать в сосудистом русле воду. Доказано, что 1 гдекстрана связывает 20-25 мл воды, в то время как 1г альбумина способенудерживать только 17 мл. Таким образом, прирост ОЦК вследствиивнутривенного вливания раствора декстрана-40 может почти в 2 разапревышать объем инфузии [6-11].
О возможности возникновениянежелательных иммунологических реакций на фоне инфузии декстрана ужеупомяналось выше. Наряду с ними также возможны выраженные изменениивязкости крови. Если в нормальной человеческой плазме величинаотносительной способности эритроцитов к агглютинации (ОСЕА) равнаединице, то при увеличении ММ декстрана ОСЕА быстро возрастает, достигаяпри ММ 100000 Д 10. Декстран с очень высокой ММ ( более чем 150 000 Д )может привести к аггрегации крови. В тоже время препараты с ММ от 40000Д и ниже не увеличивают скорость агглюцинации [ 2 ].
Медико-техническое требование,предъявляемое к производству инфузионных средствкин (декстран-70) иреополиглюкин (декстран-40) представляют собой соответственно 6% и 10%растворы полисахарида на основе 0,9% раствора NaCl, то возможны вариантыпроизводства декстранов без хлорида натрия или со специальнымобогащением Ca++, Mg++, K+, лактатом ( напрмер, Longasteril - 70 cэлектролитами) или без хлорида натрия с добавлением 5% и 20% сорбита. Вкачестве иллюстрации в таблице № 1 приведена сравнительнаяхарактеристика двух КПР на основе декстрана-70.
Таблица 1.Сравнительная характеристика среднемолекулярных растворовдекстрана-70.
| Состав раствора | Longasteril- 70 с электролитами | Longasteril-70 с хлоридом натрия |
| Декстран (средняя ММ 70000) | 60,0 г | 60,0 г |
| Хлориднатрия | 4,96 г | 9,0 г |
| Лактатнатрия | 6,16 г | |
| Хлоридкалия | 0,74 г | |
| Хлоридкальция | 0,36 г | |
| Хлоридмагния | 0,30 г | |
| Na+ ммоль/ л | 140,0 | 154,0 |
| К+ ммоль /л | 10,0 | |
| Са++ ммоль/ л | 2,5 | |
| Mg++ ммоль/ л | 1,5 | |
| Сl- ммоль/ л | 103,0 | |
| Лактат -ммоль / л | 55,5 | |
| Теоретическая осмолярность | 324 мосм / л | 308 мосм / л |
Если продукция инфузионных среддекстранов большинства ведущих фармакологических фирм мира хорошоизвестна, то инфузионные растворы данного класса КПР, выпускаемыеотечественными производителями, ассоциируются клиницистами, главнымобразом, только с полиглюкином и реополиглюкином. На сегоднящний деньразработаны и предложены для широкого клинического применения рядабсолютно новых и перспективных, с гемодинамической точки зрения,препаратов:
Полиглюсоль - декстран с ММ 60000- 80000 Д, содержащий соли Na+, K+, Ca+2, Mg+2. Применение данногопрепарата позволяет наряду с противошоковым действием осуществлятькоррекцию электролитного дисбаланса.
Полиоксидин - коллоидныйкровезаменитель гемодинамического действия на основе полиэтиленгликоля-20000. У данного раствора не выявлено аллергизирующего ииммуннодепрессивного действия. Изучение лечебного действия на моделигеморрагического и ожогового шока показало, что коррекция центральнойгемодинамики аналогична полиглюкину, но препарат в большей степениулучшает реологические свойства крови.
Рондеферрин -радиационно-модифицированный декстран с ММ 60000 ± 10000 Д. Вязкостныехарактеристики препарата находятся на уровне кровезаменителейреологического действия ( характеристическая вязкость 0,154 - 0,184). Сцелью придания препарату способности стимулировать гемопоэз в его составвведено железо в легко усвояемой форме, а также медь и кобальт. Препаратобладает плазмоэкспандерным действием, восстанавливает АД, нормализуетсистемную гемодинамику и микроциркуляцию. Дополнительное введение вмакромолекулы "Рондеферрина" карбоксильных и карбонильных группспособствует проявлению у препарата иммуностимулирующих идезинтоксикационных эффектов.
Рондекс - 6% растворрадиализированного декстрана с ММ 65000±5000 Д в 0,9% растворе хлориданатрия. Препарат соответствует международным стандартам дляплазмозаменителей типа декстран-70, однако обладает преимуществами ввиде сниженной почти в 1,5 раза характеристической и относительнойвязкости и уменьшенным размерам макромолекул. В тоже время препаратобладает дезинтоксикационным свойством, а также эффектом защитыгенетического аппарата клеток костного мозга послеоблучения.
Рондекс-М - модифицированныйпрепарат "Рондекса", насыщенный карбоксильными группами. Препаратдополнительно обладает иммуномодулирующей и интерферониндуцирующейактивностью. Антиадгезивное действие в 5 раз превосходит полиглюкин и в2,5 раза рондекс. По выраженности гемодинамического действия рондекс-Мсоответствует полиглюкину, а по влиянию на микроциркуляцию и тканевойкровоток - реополиглюкину.
Полифер - является модификациейполиглюкина и состоит из комплекса декстрана с железом. Обладаетгемодинамическим действием как полиглюкин, а также способен ускорятьэритропоэз при постгеморрагических анемиях.
Реоглюман - в его составвходят реополиглюкин, маннитол и бикарбонат натрия. Препарат устраняеттканевый ацидоз, а реологический и диуретический эффекты усилены посравнению с реополиглюкином.
Перспективным направлением всоздании КПР является создание кровензаменителей на основе пуллулана -полисахарида, состоящего из мальтотриазонных единиц, соединенныхальфа-1-6-связями. Биологические испытания первого кровезаменителя -"Макропуллина" показали хороший гемодинамический эффект на моделяхкровопотери и шока [ 8 ].
ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕЖЕЛАТИНА.
С момента первого применения раствора желатинаJ.Hogan ( 1915 ) для замещении крови при смертельной кровопотере прошлопочти 85 лет. В настоящее время в мире применяются более 50 различияхпрепаратов на его основе. Наиболее известный в нашей стране "Желатиноль"разработан в Ленинградском НИИ гематологии и переливания крови в 1961году.
По своей биологической природежелатин является денатурированным белком, полученным изколлагенсодержащих тканей крупного рогатого скота в результатеступенчатой тепловой и химической обработки. Исходным сырьем может бытьтакже нервная ткань быка. Однако, в данном случае разработчики неисключают возможность инфицирования.
Современная классификацияинфузионных сред на основе желатина предусматривает выделение трехосновных типов продукции:
1 - растворы на основеоксиполижелатина (ОРG)-
2 - растворы на основесукцинированного желатина (модифицированного жидкого желатина) - (МLG);
3 - растворы на основе желатина приготовленного измочевины (Crossl.) В таблице №2 представлена краткая характеристика рядаинфузионных сред на основе желатины.
Таблица 2.Сравнительная характеристика препаратов на основежелатина.
Желатин | Производитель | Тип | % | ММ | Объем замещения | Продолжительностьдействия |
| Haemaccel | Behring | Crossl | 3,5% | 35000 | 50-70% | 1 - 2 ч |
| Helifundol | Biotest | OPG | 5,6% | 30000 | * | 1 - 2 ч |
| Gelofusin | Braun | MLG | 4,2% | 35000 | 70% | 3 - 4 ч |
| Physiogel | Red Cross | MLG | 4,2% | 35000 | 70% | 1 - 2 ч |
| Plasmion | R.Bellon | MLG | 3,0% | 35000 | * | * |
| Geloplasma | Merieux | MLG | 3,0% | 35000 | 70% | 1 - 2 ч |
| Gelofusal | SerumwerkBernburg | OPG | 3,5% | 35000 | * | * |
Представленные данные указывают,что средняя ММ большинства препаратов находится в пределах 30000-35000Д. В сравнениии с ними, весовая ММ отечественного "Желатиноля" равна 20000 Д ( диапазон молекулярно-массового распределения от 5000 до 100000 Д).
Учитывая, что основное клиническоеназначение растворов желатины аналогично декстранам и направлено навозмещение дефицита ОЦК, следует отметить, что, по сравнению, с нимисила связывания воды желатиной намного меньше (объем замещения 50 - 70%)и эффект менее продолжителен (не более 2 ч).
Наибольший интереспредставляют инфузионные среды на основе модифицированного жидкогожелатина, молекулы которого имеют вытянутую форму, что снижает ихспособность npoxодить через поры капилляров, тем самым увеличивая времяциркуляции [7].
Важнейшей отличительнойособенностью КПР на основе желатина является высокое КОД его растворов -в пределах 220-290 мм.рт.ст., что в 5-7 раз превышает КОД декстрана- 40(40 мм.рт.ст.) и в 10-14 раз КОД плазмы крови. Именно высокое КОДрастворов желатины позволяет им удерживать воду в сосудистом русле испособствовать нормализации ОЦК.
Побочные эффекты растворовжелатины сопоставимы с таковыми у декстранов. Повышенный выбросгистамина в ответ на инфузию делает целесообразным назначение передпарентеральным введением данных растворов блокаторов Н1/Н2 рецепторов.Также настораживает возможность гемореологичеоких нарушений. Вчастности, речь идет об особенностях влиянии желатины на свертывающуюсистему крови (ССК). Однако, публикации по данному вопросу крайнепротиворечивы. Так, по мнению Франке Р., растворы желатины безопасны вотношении влияния на гемостаз, что позволяет клиницистам не ограничиватьобщую дозу при инфузиях [7]. Напротив, другими исследователями показано,что ратворы желатина со средней ММ 35000 ускоряют реакцию образования"монетных столбиков" так же, как и декстран с ММ 75000. Под действиемпрепаратов желатина повышается вязкость крови [2]. Есть и другие мнения.В частности, Jacobson et al. [ ] и Evans et.al. [ ] указывают наувеличение под влиянием желатинa времени кровотечения, ухудшениеформирование сгустка, ухудшение аггрегации тромбоцитов, что обусловленоповышенным содержанием в растворах ионов Ca++. Отечественнойпромышленностью разработан и выпускается декальцифицированныйжелатиноль.
Перспективным направлением в создании новых гетерогенныхКПР следует считать разработку конъюгатов гидролизатов желатины сдекстранами. Препараты объединяют в себе свойства обеих классов КПР.Проведенные первые экспериментальные исследования в данном направлениидали положительный результат [3].
Повышение эффективностибиологических свойств коллоидных кровезаменителей связывают с созданиемкомплексного плазмозаменителя, способного нормализовать не толькогемодиннамику и энергетический обмен, но и устранять явленияметаболического ацидоза и гипоксии. Данные свойства достигаются свключением в состав различных коллоидных растворов ( декстраны,производные желатины) фумарата натрия. Наличие антигипоксанта винфузионном растворе способствует восстановлению клеточных процессовокислительного метаболизма в условиях недостаточногокислородообеспечения тканей, а также корригирует кислотно-основноесостояние организма.
КРАХМАЛ
Растворыоксиэтилированного крахмала производятся с начала 60-х годов. Запоследнее десятилетие во многих странах мира данный класс КПР сталведущим среди плазмозаменителей, отодвинув на второй план декстраны ипроизводные желатины.
Фармакологический рынок нашейстраны также достаточно насыщен плазмозаменителями на основегидроксиэтилового крахмала (ГЭКа). Такие инфузионные среды, какHAES-стерил - 6%, HAES-стерил - 10%, Плазмастерил (продукция фирмыFresenius), Рефортан, Рефортан - плюс, Стабизол (продукция фирмыBerlin-Chemie), Волекам (Россия) интенсивно применяются на этапахлечения больных с геморрагическим, травматическим, септическим иожоговым шоками, а также при экстремальных ситуациях, когда имеет местовыраженный дефицит ОЦК, снижение сердечного выброса и нарушениетранспорта кислорода.
Сырьем для производства инфузионных растворовкрахмала являются крахмал кукурузы восковой спелости и картофельныйкрахмал. Основными параметрами, отражающими, как физико-химическиесвойства ГЭКов, так и отличительные особенности их различныхпредставителей являются: Mw - молекулярный вес- MS - молекулярноезамещение- DS - степень замещения .В качестве примера имеющихся отличийв таблице № 3 приведены основные характеристики плазмастерила иHAES-стерила 6%.
Таблица 3. Сравнительнаяхарактеристика растворов гидроиэтилкрахмала
Состав растворакрахмала | ПЛАЗМАСТЕРИЛ | HAES-СТЕРИЛ6% |
| Поли(гидроксиэтил крахмал ) | 60,0 г | 60,0 г |
| Степеньзамещения | 0,70 -0,80 | 0,4 -0,55 |
| СредняяММ | 450000 | 200000 |
| Хлориднатрия | 9,0 г | 9,0 г |
| Осмолярность | 309 мосм/л | 309 мосм/л |
Величина MS является основнымпоказателем, отражающим время циркуляции крахмала в сосудистом русле. ипредставляет собой среднее число гидроксильных групп, приходящихся наглюкозную единицу. Данная величина в зависимости от заданных свойствможет находиться в пределах 0,4 - 0,8. Показано, что ГЭК с MS 0,8сохраняется в крови в течении 60 суток, а с MS 0,55 - на протяжении 10суток. Период полувыведения препарата с DS равной 0,7 составляет до 2суток, при 0,6 - 10 ч, а при 0,4-0,55 еще меньше [6].
Молекулярный вес различныхрастворов ГЭК представлен препаратами с Mw от 170000 ( Волекам ) до450000 (плазмастерил).. Чем меньше Mw и MS , тем меньше время циркуляциипрепарата в плазме. Данный аспект следует учитывать при выбореконкретного препарата ГЭКа для проведения целенаправленной инфузионнойтерапии.
Характерно, что осмолярностьрастворов ГЭКа незначительно превышает осмолярность плазмы крови исоставляет в среднем 300 - 309 мосм/л, а значения КОД для 10% и 6%растворов крахмала равны соответственно 68 мм.рт.ст. и 36 мм.рт.ст., чтов целом делает растворы ГЕКа более предпочтительными для возмещениядефицита ОЦК. Одной из причин длительной задержки ГЕКа в сосудистомрусле считается его способность образовывать комплекс с амилазой,вследствии чего получается соединение с большей относительной ММ.Отмечено, что на фоне инфузии гидроксиэтилкрахмала из картофеля, посравнению с гидроксиэтилкрахмалом из кукурузы, активность альфа-амилазыразлична и составляет соответственно 168 ± 75 Ед/л и 180 ± 51 ЕД/л[1].
Обобщающие эффекты клиническогоприменения растворов на основе гидроксиэтилкрахмала у больных сгиповолемией и шоком представлены на схеме.
Дальнейшее повышениеэффективности гемодинамического действия растворов крахмала связывают сразработкой комплексного препарата на основе ГЭКа и гипертоническогораствора ( 7,5%) хлорида натрия.
Безусловно, созданиекровезаменителей не опосредуется только разработкой новых исовершенствованием хорошо известных гетерогенных КПР. Большие надеждысвязывают с клиническим внедрением плазмазаменителей, обладающихкислородтранспортной функцией - соединений на основе перфторуглерода иполимерного модифицированного гемоглобина крови человека. Однако,инфузионные среды требуют специальногорассмотрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. АсскалиФ.,Фестер Х. Гидроксиэтилкрахмал из сырья различного происхождения:сопоставление фармакокинетики и фармакодинамики.// Вестник интенсивнойтерапии, 1998, № 1.
2. Братусь В.В., Бутылин Ю.П., Дмитриев Ю.Л.Интенсивная терапия в неотложной хирургии.Киев ,1980.
3. ГлушневИ.В.,Таратина, Т.М.,Иванова, и др.. Возможность применения конъюгатовгидролизатов желатины и декстрана в качестве плазмозаменителей идезинтоксикантов.// В кн.: Актуальные проблемы улучшения качествакровезаменителей, консервантов крови, гормональных иорганотерапевтических препаратов. М.,1991. с.98.
4. КозловА.А.,Берковский А.Л.,.Простакова Т.М., и др. Метод для оценки качествапрепаратов декстрана.// В кн.:Актуальные проблемы улучшения качествакровезаменителей, консервантов крови, гормональных иорганотерапевтических препаратов. М.,1991. с.83.
5. Кочетыгов Н.И.Кровезаменители при кровопотере и шоке. "Медицина", Л.,1984.
6.Малышев В.Д. Интенсивная терапия. М.,1997.
7. Франке Р. Восполнениеобъема циркулирующей крови с использованием коллоидных растворов.//Анест. и Реан. 1999. №3 с.70-76.
8. Хлябич Г.Н. Основные направленияисследований по созданию перспективных технологий производствакровезаменителей.// В кн.: Актуальные проблемы улучшения качествакровезаменителей, консервантов крови, гормональных иорганотерапевтических препаратов. М.,1991. с. 3 -9.
9. Laubenthal H.Dextrananaphylaxie, Pathomechanismus und Prophylaxe.1986.Springer-Verlag, S. 51-83.
10. Lutz H. Plasmaersatzmittel. 4 Auflage.S. 87-154. Thieme-Verlag. 1986.
11. Singl S.,Schaeffer R.C.,Valdes S.Cardiorespira-tory effects of volume overload with colloidal fluids indogs.// Crit. Care Med. 1983. V.33p.585-590.
Реанимационные мероприятия при неотложной помощи инфузионно-трансфузионная терапия
Жидкостной баланс в барокамере. Лекарственная терапия в барокамере
Противошоковая терапия. Симпатомиметики при шоке
Лечение гемодинамических нарушений при острых жкк. При сахарном диабете
Лечение гемодинамических нарушений при острых жкк. Основные параметры