Фармакология фармакология местных анестетиков

Фармакодинамика

Механизмдействия. Возбудимые мембраны аксонов, как имембраны миокарда и тела нейронов ,поддерживают трансмембранный потенциал на уровнеот -90 до -60 мВ. Во время возбуждения натриевыйканал открывается, и ток натрия внутрь быстродеполяризует мембрану до потенциала равновесиянатрия (+40 мВ). Вследствие этой деполяризациинатриевые каналы закрываются (инактивируются) иоткрываются калиевые каналы. Ток калия наружуреполяризует мембрану до потенциала равновесия калия(около -95 мВ)- реполяризация возвращаетнатриевые каналы в состояние покоя. Трансмембранныеионные градиенты поддерживаются натриевым насосом. Этипроцессы похожи на процессы в миокарде, поэтому местныеанестетики оказывают сходное действие на все этиткани.

Функция натриевых каналов можетбыть нарушена несколькими путями. Биологические токсинытипа батрахотоксина, аконитина, вератридина и яданекоторых скорпионов связываются с рецепторами каналов ипредотвращают инактивацию. Это приводит кпролонгированию тока натрия через канал, а не к блокупроведения, и некоторые исследователи считают этивещества агонистами по ихдействию на натриевые каналы. Токсины морскихживотных,тетродотоксин и сакситоксин, блокируют эти каналы, связываясь с рецепторамивблизи наружной поверхности клетки. Их эффекты нескольконапоминают действие местных анестетиков, хотя они исвязываются с разными структурами. Местные анестетикисвязываются с рецептором, расположенным вблизивнутриклеточного участка канала и вызывают время- ипотенциалзависимый блок канала.

При прогрессивном повышенииконцентрации местных анестетиков на поверхности нервноговолокна порог возбуждения повышается, проведениеимпульсов и скорость возникновения потенциалов действиязамедляются, амплитуда потенциалов действия снижается и,наконец, способность генерировать потенциал действияисчезает. Такой нарастающий эффект связан споследовательной блокадой анестетиком все большего числаканалов- в каждом канале связывание приводит к блокунатриевого тока. Если ток ионов натрия заблокирован наопределенном отрезке длины нерва, проведение по нервуневозможно. При применении препаратов в минимальныхдозах, достаточных для блокады проведения, потенциалпокоя значительно не изменяется.

Блокада натриевых каналовбольшинством местных анестетиков зависит от времени и потенциала: каналы в состоянии покоя(доминирующее состояние при более отрицательныхпотенциалах мембраны) имеют значительно меньшуюаффинность к местным анестетикам, чем активные(открытые) или инактивированные каналы (доминирующеесостояние при более положительных потенциалахмембраны). Таким образом, эффект препарата вкакой-либо концентрации более выражен в активныхдействующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя)...

Между деполяризациями аксона частьнатриевых каналов восстанавливается от блокады местнымианестетиками. Это восстановление идет в10-1000 раз медленнее, чем восстановление каналов отнормальной физиологической инактивации. Врезультате удлиняется рефрактерный период, и нерв можетпроводить меньшее количество импульсов.

Повышение уровня внеклеточногокальция частично блокирует действие местных анестетиковза счет увеличения поверхностного потенциала мембраны,которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот,повышение концентрации внеклеточного калия деполяризуетмембранный потенциал и стимулируетинактивацию. Это усиливает эффект местныханестетиков.

Хотя было показано, что местныеанестетики блокируют много других каналов, в том числе ихимически регулируемые синаптические каналы, не доказаназначительная роль этих эффектов в клиническом действиипрепаратов. С другой стороны, экспериментальныеисследования нервных волокон и миокардиоцитов показали,что препараты, которые продлевают потенциал действия,могут значительно повышать чувствительность натриевыхканалов к блокаде местными анестетиками(Drachman, 1991). Это можно объяснить тем, чтоаффинность активированных и инактивированных каналов кместным анестетикам выше, чем аффинность каналов всостоянии покоя.

Характеристики структуры и активности местныханестетиков. Чем меньше и липофильнее молекулы, тембыстрее они взаимодействуют с рецептором натриевогоканала. Эффект также находится в прямой связи срастворимостью в жирах, если при этом гидрофильностьпрепарата достаточна, чтобы диффундировать в местодействия. Лидокаин, прокаин и мепивакаин болееводорастворимы, чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин.Последние препараты действуют сильнее идольше.

Действие нанервные волокна. Местные анестетики могутблокировать любые нервные волокна, ноих действие не ограничиваетсятолько потерей чувствительности. Паралич двигательныхволокон иногда полезен, однако он сужает возможностипациента выполнять указания врача, например при родах.Во время спинальной анестезии двигательный паралич можетвызвать нарушения дыхания, а блокада вегетативныхнервов - гипотензию. Разные нервные волокна отличаютсяпо чувствительности к действию местных анестетиков, этозависит отихмиелинизации и размера. Привоздействии местного анестетика на корешок нерва тонкиеволокна В и С блокируются первыми, затем волокна а.Таким образом, проведение боли исчезает первым, затемподавляются другие виды чувствительности, а далее идвигательные функции.

Диаметр и чувствительность кблокаде нервных волокон разного типа

Значениедиаметра волокон. Местные анестетики действуютпредпочтительно на тонкие волокна, пассивно проводящиеэлектрические импульсы на короткие расстояния. В ходеанестезии такие волокна блокируются первыми, прерываяпроведение по коротким участкам нерва. Для прекращенияпроведения по миелинизированным волокнам необходимо,чтобы блокада распространилась на 3последовательных узла. Чем толще нерв, тем большерасстояние между узлами, и это частично объясняетбольшую резистентность толстых волокон к местныманестетикам. Миелинизированные волокна блокируютсяраньше, чем безмиелиновые того же диаметра. По этойпричине преганглионарные В-волокна блокируются раньше,чем безмиелиновые С-волокна.

Рольчастоты импульсации. Другая причина предпочтительнойблокады чувствительных волокон связана с зависимостьюдействия местных анестетиков от характеристикдеполяризации. Вызванная ими блокада более выражена прибольшей частоте и длительности деполяризации. Сенсорные,особенно болевые, волокна имеют высокую частотуимпульсации и сравнительно длительный потенциал действия(до 5 мс). Двигательные волокна посылают импульсы сменьшей частотой и более коротким потенциаломдействия (< 0.5 мс). A?-и С-волокна имеют маленький диаметр и участвуютв передаче высокочастотных болевых импульсов. Потому ониблокируются раньше и меньшими концентрациями местныханестетиков, чем Аa -волокна.

Эффектположения волокон в пучке. Анатомическиеособенности, которые иногда изменяют названные правиладифференцированной блокады нервов,- это положениеволокна в пучке. В крупных нервных стволах двигательныеволокна часто расположены по наружной поверхности ипоэтому первыми контактируют с препаратом, которыйвведен в окружающие ткани. Следовательно, в крупныхнервных стволах двигательная блокада наступает раньше,чем чувствительная. В конечностях проксимальныечувствительные волокна расположены па наружнойповерхности нерва, а дистальные -в егоцентре. Поэтому во время инфильтрационной блокадыкрупного нерва анестезия сначала развиваетсяпроксимально, а затем распространяется дистально, когдаанестетик начинает проникать в центр нерва.

Влияния надругие возбудимые мембраны.Местные анестетикивызывают слабую нервно-мышечную блокаду, которая неимеет клинического значения. Однако их влияние намембраны кар-диомиоцитов имеет огромное значение.Некоторые из них в концентрациях, ниже требуемых дляблокады нервного проведения, являются отличнымипротивоаритмическими препаратами, но все этипрепараты в высоких концентрациях могут вызыватьаритмии. Местные анестетики могут обеспечиватьвременную, но полную аналгезию некоторых частей тела.Обычно используемые методы введения - этоаппликационный, инъекции в область вокруг периферическихнервных окончаний и крупных нервных стволов, инстилляцияв эпидуральное или субарахноидальное пространство вокругспинного мозга. Кроме того, блокаду вегетативныхсимпатических волокон можно использовать для изученияроли тонуса симпатической нервной системы у пациентов спериферическим вазоспазмом.

Выбор местного анестетикаосновывается на необходимой длительности анестезии.Прокаин и хлорпрокаин действуют коротко- лидокаин,мепивакаин и прилокаин имеют среднюю продолжительностьдействия- тетракаин, бупивакаин и этидокаин действуютдолго.

Токсичность

В конечном итоге местные анестетикиабсорбируются из места введения. Если их уровень в кровизначительно поднимается, то развиваются эффекты нанекоторые органы и системы.

ЦНС.Еще с доисторических времен аборигены в Перу жевалилистья растенияErythroxylon coca, источника кокаина, для повышениятонуса и снятия усталости. Значительные эффекты,затрагивающие ЦНС, можно получить вдыханиемпорошкообразного кокаина в нос и курением кокаина вформе основания. Кокаин стал наиболее частоупотребляемым наркотиком. Считалось, что другие местныеанестетики не обладают таким эйфоригенным эффектомкокаина. Однако некоторые исследования показали, чтопривыкшие к кокаину наркоманы не могут отличитьинтраназальный кокаин от лидокаина, используемого такимже путем.

Другие центральные эффекты включаютсонливость, головокружение, зрительные и слуховыенарушения и двигательное беспокойство. В более высокихконцентрациях любые местные анестетики (в том числе икокаин) могут вызывать нистагм, дрожь и, наконец,тоникоклонические судороги с последующей депрессией ЦНСи смертью. Очевидно, что местные анестетики подавляюткорковые тормозящие пути, результатом чего являетсябесконтрольная активность возбуждающегокомпонента. -)i стадия несбалансированноговозбуждения может затем перейти в генерализованноеторможение ЦНС, если и дальше повышать уровень местныханестетиков.

Наиболее серьезные общиетоксические реакции этих препаратов связаны с развитиемсудорог вследствие их избыточных концентраций в крови.Лучший метод предотвращения судорог - этоиспользование минимальной дозы анестетика, необходимойдля анестезии. При неизбежности применения больших доздля профилактики судорог целесообразна премедикациябензодиазепинами, например диазепамом в дозе0.1-0.2 мг/кг парентерально. При возникновении судорогнеобходимо предотвратить гипоксемию и ацидоз. Хотяоксигенотерапия не предотвращает развитие судорог,гипероксемия после их начала считается благоприятнымфактором. Наоборот, гиперкапния и ацидоз повышают рискразвития судорог. Следовательно, для терапии судорогрекомендуется гипервентиляция. Гипервентиляция повышаетрН крови, что понижает содержание внеклеточного калия.Это гиперполяризует трансмембранный потенциал аксонов,что стимулирует развитие низкоаффинного состояния покоянатриевых каналов, приводящее к снижению системнойтоксичности местных анестетиков.

Судороги, вызванные местнымианестетиками, можно лечить и малыми дозамикороткодействующих барбитуратов, например тиопенталом вдозе 1 -2 мг/кг или диазепамом -0.1мг/кг внутривенно. Двигательный компонент судорог можноподавить короткодействующим миорелаксантом, в частностисукцинилхолином (0.5-1 мг/кгвнутривенно). Следует подчеркнуть, что сукцинилхолин невлияет на ЭЭГ - картину центральных корковыхпроцессов развития судорог. В особо тяжелых случаяхсудорог интубация совместно с введением сукцинилхолина имеханической вентиляцией легких помогает предотвратитьаспирацию желудочного содержимого и облегчить проведениегипервентиляции.

Периферическая нервная система(нейротоксичность). При аппликации слишком большихдоз все местные анестетики могут оказывать токсическоедействие на ткань нерва. Описано несколько случаевостаточных чувствительных и двигательных нарушений послеспинальной анестезии с введением слишком больших объемовхлорпрокаина. Неизвестно однако, обладает ли хлорпрокаинбольшей нейротоксичностыо, чем другие местныеанестетики.

Сердечно-сосудистая система. Действие местныханестетиков на сердечно-сосудистую систему частичносвязано с прямым эффектом на мембраны гладких мышц имиокарда и непрямым эффектом на вегетативные нервныеволокна. Как указано в местные анестетики блокируютнатриевыс каналы в миокарде и этим подавляют аномальнуюпейсмекерную активность, возбудимость и проводимость.Все эти препараты, кроме кокаина, также уменьшают силусердечных сокращений и вызывают расширение артерий, чтоприводит к гипотензии. Сердечно-сосудистый коллапс исмерть возникают только при использовании больших доз,но иногда они случаются и при применении сравнительномалых доз для инфильтрационной анестезии.

Как уже говорилось, кокаинотличается от других местных анестетиков по своимэффектам на сердечно-сосудистую систему. Блокадаобратного захвата норадреналина приводит квазоконстрикции и гипертензии. Это может ухудшить общеесостояние больного при аритмиях. Вызванная кокаиномвазоконстрикция может привести к ишемии слизистой носа,а при хроническом использовании - кизъязвлению слизистой и даже к повреждению носовойперегородки. Эти вазоконстрикторные свойства кокаинаможно использовать в клинике для уменьшениякровоточивости слизистой оболочки носоглотки при ееповреждении.

Бупивакаин более кардиотоксичен,чем другие местные анестетики. Описано несколько случаевразвития не только судорог, но и сердечно-сосудистоюколлапса после случайной внутривенной инъекциибупивакаина. Реанимация при этих со-стояниях была особотрудной или безуспешной. Экспериментальные исследованияна животных подтвердили, что бупивакаин действительнотоксичнее других местных анестетиков при внутривенномвведении. Это связано с тем, что блокада натриевыхканалов бупивакаином усилена большей длительностьюпотенциала действия миокардиоцитов по сравнению снервными волокнами. В отличие от лидокаина блокирующийэффект бупивакаина проявляется при нормальной частотесердечных сокращений. Исследования показали, что самоечастое изменение ЭКГ при интоксикациибупивакаином -это медленный идиовентрикулярныйритм с широкими комплексами QRS иэлектромеханической диссоциацией. Реанимация проводитсяобычными поддерживающими методами (своевременнойкоррекцией ацидоза гипервентиляцией и введениембикарбоната), а также активным использованиемадреналина, атропина и бретилиума.Ропивакаин -это новый исследуемый амидныйместный анестетик, похожий по местным эффектам набупивакаин. Предварительные данные показывают, что онобладает меньшей кардиотоксичностью, чембупивакаин.

Кровь.Введение больших доз (> 10 мг/кг)прилокаина для региональной анестезии может привести ккумуляции метаболита (9-толуидина - окислителя,который способен переводить гемоглобин в метгемоглобин.При наличии достаточного количестваметгемоглобина (30-50 мг/л) у пациента развиваетсяцианоз. Такие уровни метгемоглобинемии переносимы дляздоровых людей, но могут вызвать декомпенсацию упациента с заболеванием сердца или легких, что требуетнемедленного лечения. В этих случаях применяютвосстановители типа метиленового синего или аскорбиновойкислоты для быстрого перевода метгемоглобина вгемоглобин.

Аллергические реакции. Эфирные местныеанестетики метаболизируются до дериватовр-аминобензойной кислоты. Эти продукты вызываюталлергические реакции у некоторых больных. Амиды неметаболизируются до р-аминобензойной кислоты, иаллергические реакции на препараты этой группы крайнередки.

Классификация местныханестетиков

• Сложныеэфиры бензойной кислоты (кокаин, бенкаин)
• Сложныеэфиры пара-аминобензойной кислоты (новокаин)
• Сложныеэфиры аминобензойной и бензойной кислот(дикаин)
• Амидыгетероциклической и ароматической кислот (совкаин,новокаинамид)
• Амидыароматических аминов -анилиды (лидокаин, бупивакаин,мепивакаин)

В настоящее время наиболее широкоиспользуются две группы местных анестетиков - эфиры(новокаин, дикаин) и амиды (лидокаин,бупивакаин, ропивакаин).

Эфиры:

Новокаин(прокаин)- 2-(Диэтиламино)этил- 4-аминобензоад(в виде гидрохлорида) С₁₃Н₂₀NO₂. Используется внутрь, в/в, в/м,в/к, ректально, методом электрофореза. Диапазонконцентраций- 0,25-5%. Максимальная доза без адреналина- 800 мг, с адреналином 1000 мг. Новокаин используетсякак эталон силы и токсичности местных анестетиков,которые принимаются за 1.

Дикаин(тетракаин) - парабутиламинобензоил-диметиламиноэтанол-гидрохлорид. В настоящеевремя используется только для терминальной анестезииввиду высокой токсичности. В 12-15 раз сильнее новокаинаи в 8-10 раз его токсичнее.

Максимальная доза - 75-100мг.

Амиды:

Лидокаин(ксилокаин) - (2-Диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид (и в видегидрохлорида).С₁₄Н₂₂N₂О рК_а-7,85. В 2 раза сильнее и токсичнееновокаина.

Максимальная доза лидокаина вчистом виде 3 мг/кг, с адреналином - 7 мг/кг.

Влияниелидокаина на миокард

• Снижаетпотенциал действия в волокнах Пуркинье
• Снижаетавтоматизм эктопических очагов возбуждения
• Повышаетпорог возбуждения миокардиоцитов
• Уменьшает интервалы P-Q и Q-T

Неотложная терапия желудочковыхаритмий при инфаркте миокарда и профилактика фибрилляциижелудочков после СЛЦР. Доза 1 мг/кг струйно, через 5мин. -1/2 дозы и микроструйное введение 2-4мг/мин

Противопоказан при приступахМорганьи-Эдемса-Стокса, синдроме WPW.

Бупивакаин(маркаин, анекаин): 1-Бутил-N-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбоксамид (и в видегидрохлорида). С₁₈Н₂₈N₂О. рК_а -8,1. В 8 разсильнее и в 3-4 раза токсичнее новокаина.

Является оптимальным анестетикомдля проведения обезболивания родов и акушерских операцийв виде 0,25-0,5% раствора.

Максимальная доза 2 мг/кг массытела.

Ропивакаин(наропин) : (S)-N-(2,6-диметилфенил)-1-пропил-2-пиперидинкарбоксамид. С₁₇Н₂₆N₂О. Аналог бупивакаина, но обладаетменьшим побочным воздействием на сердечно-сосудистуюсистему.

Применяется в виде 0,2%-1%растворов для инфильтрационной, проводниковой блокадесплетений, эпидуральной анестезии.

Максимальная суточная доза 800мг (10-11 мг/кг)

К амидным местныманестетикам также относятся:

• Мепивакаин:1-3%раствор,не рекомендуется для применения вакушерстве
• Прилокаин (цитанест) 4% раствор.
• Этидокаин (дуранест) 1% раствор.

Большая часть местных анестетиковсостоит из липофильной группы (часто в видеароматического кольца), соединенной через промежуточнуюцепь (обычно включающую эфирную или амидную группу) сионизируемой группой (как правило, третичнымамином). Для оптимальной активности требуется балансмежду гидрофильными и липофильными группами. Кроме общихфизических свойств молекул, большое значение имеет ихспецифическая стереохимическая конфигурация, чтопроявляется в различной степени выраженности эффекта устереоизомеров некоторых соединений. Так как эфирныесвязи (как в прокаине) легче гидролизуются, чем амидные,эфиры обычно имеют более короткое действие.

Местные анестетики являются слабымиоснованиями. Для клинического применения они обычновыпускаются в виде солей, так как это улучшаетрастворимость и повышает стабильность растворов. Всредах организма они существуют либо в виденеионизированного основания,либо в виде катиона.Соотношение этих двух форм зависит от их рК_а и рН жидкостей организма всоответствии с уравнениемГендерсона-Хассельбаха:

Катионнаяформа

log-------------------------------------------= рКа-рН.

Неионизированнаяформа

Так как рК_абольшинства местных анестетиков находится впределах 8.0-9.0, большая их часть в жидких средахорганизма находится в ионизированном катионномсостоянии. Рецепторы для местных анестетиков, с которыминаиболее активно связывается катионная форма,расположены на внутренней стороне поверхности клеточноймембраны. Связавшись с рецептором, катионы с трудомпокидают закрытые каналы. Однако для трансмембранногопереноса препаратов необходима неионизированнаяформа. Это частично объясняет значительно меньшуюактивность местных анестетиков, которую и стоматологи, ихирурги отмечают в воспаленных тканях, поскольку в нихснижен рН и очень мала доля неионизированного местногоанестетика, диффундирующего в клетку.

Фармакокинетика

Местные анестетики обычно вводятинъекционно в область нервных волокон, проведение покоторым необходимо заблокировать. При этом путивведения, абсорбция и распределение не имеют такогозначения для времени начала эффекта, какое они имеют длясрока окончания анестезии и развития токсическогодействия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. В случаеже локальной аппликации местных анестетиков как начало,так и окончание анестезии определяется способностьюпрепарата к диффузии,

Абсорбция. Системная постинъекционнаяабсорбция местных анестетиков из места введения зависитот нескольких факторов, в том числе от дозы, меставведения, связывания препарата с тканями, присутствиявазоконстрикторов и от физико-химических свойствпрепарата. Аппликации местных анестетиков на области сбогатым кровоснабжением, например на слизистую трахеи,приводят к очень быстрой абсорбции и более высокомууровню препарата в крови, чем после инъекции местногоанестетика в зоны с менее активным кровоснабжением,например в сухожилие. При региональной анестезии(проводниковой блокаде крупных нервов) максимальныеуровни местного анестетика в крови понижаются взависимости от места введения в следующем порядке:межреберное > корешковое >эпидуральное > в плечевое сплетение> вобласть седалищного нерва.

Вещества, обладающиевазоконстрикторными свойствами, например адреналин,уменьшают системную абсорбцию местных анестетиков издепо (места инъекции), снижая в нем кровоток. Этоособенно выражено для препаратов среднего и короткогодействия, например прокаина, лидокаина и мепивакаина (ноне прилокаина). Снижение локального кровотокаувеличивает местную концентрацию препарата, а значит, изахват его нервом. Кроме того, на фоне вазоконстрикторовобщие токсические эффекты уменьшаются вследствиепонижения концентрации анестетика в периферической кровипрактически в 3 раза. Сочетание снижения системнойабсорбции и повышения захвата препарата нервом приводятк продлению действия местного анестетика на 50%.Такой эффект вазоконстрикторов наблюдается в меньшейстепени при применении жирорастворимых местныханестетиков длительного действия (бупивакаин,этидокаин), видимо потому, что их молекулы прочносвязываются с тканями. К тому же катехоламины могуттаким образом изменять функцию нейронов, что аналгезияпродлевается, особенно при воздействии на спинной мозг.Исключением является кокаин в связи с егосимпатомиметической активностью.

Распределение. Амидные местные анестетикишироко распределяются в организме после внутривенногоболюсного введения. Есть сведения, что в некоторыхтканях, например жировой, происходит их секвестрация.После начальной фазы быстрого распределения, во времякоторой препарат скорее всего накапливается в хорошоперфузируемых тканях, прежде всего в мозгу, печени,почках и сердце, наступает медленная фаза распределенияв ткани с меньшим кровоснабжением: мышцы и жировуюткань. Вследствие крайне малого периода полувыведенияэфирных препаратов в плазме их распределение в тканях неизучено.

Метаболизми выведение. В печени и в плазме местные анестетикиприобретают большую гидрофильность и выводятся с мочой.Так как в неизмененной форме они хорошо проникают черезлипидные слои, то в этом виде они почти не попадают вмочу. Подкисление мочи вызывает ионизацию третичныхоснований до форм, более растворимых в воде. Последниелегче выводятся с мочой, так как их реабсорбциязатруднена.

Эфирные местные анестетики оченьбыстро гидролизуются в крови бутирилхолинэстеразой(псевдохолинестеразой). Поэтому их период полувыведенияв плазме обычно очень короткий, в частности для прокаинаи хлорпрокаина - менее минуты.

Амидные связи местных анестетиковгидролизуются микросомальными ферментами печени.Скорость метаболизма разных препаратов весьмавариабельна: прилокаин (самый быстрый) >этидокаин > лидокаин >мепивакаин > бупивакаин (самый медленный). Врезультате этого амидные местные анестетики чаще даюттоксические эффекты у больных с нарушениями функциипечени. Например, средний период полувыведения лидокаинаможет быть увеличен с 1.8 часов уобычных пациентов до 6 часов иболее у пациентов с тяжелыми повреждениями печени. Убольных с уменьшенным печеночным кровотоком такжеследует ожидать замедления инактивации местныханестетиков. Выведение лидокаина у животных послегалотановой анестезии идет медленнее, чем у животных,получивших закись азота или кураре. Это может бытьсвязано со снижением печеночного кровотока и вызваннойгалотаном депрессией микросомально-го ркисления впечени. Пропранолол может продлевать периодполувыведения амидных местных анестетиков.

ЭФФЕКТМЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ :

Фармакодинамика

Механизмдействия. Возбудимые мембраны аксонов, как имембраны миокарда и тела нейронов ,поддерживают трансмембранный потенциал на уровнеот -90 до -60 мВ. Во время возбуждения натриевыйканал открывается, и ток натрия внутрь быстродеполяризует мембрану до потенциала равновесиянатрия (+40 мВ). Вследствие этой деполяризациинатриевые каналы закрываются (инактивируются) иоткрываются калиевые каналы. Ток калия наружуреполяризует мембрану до потенциала равновесия калия(около -95 мВ)- реполяризация возвращаетнатриевые каналы в состояние покоя. Трансмембранныеионные градиенты поддерживаются натриевым насосом. Этипроцессы похожи на процессы в миокарде, поэтому местныеанестетики оказывают сходное действие на все этиткани.

Функция натриевых каналов можетбыть нарушена несколькими путями. Биологические токсинытипа батрахотоксина, аконитина, вератридина и яданекоторых скорпионов связываются с рецепторами каналов ипредотвращают инактивацию. Это приводит кпролонгированию тока натрия через канал, а не к блокупроведения, и некоторые исследователи считают этивещества агонистами по ихдействию на натриевые каналы. Токсины морскихживотных,тетродотоксин и сакситоксин, блокируют эти каналы, связываясь с рецепторамивблизи наружной поверхности клетки. Их эффекты нескольконапоминают действие местных анестетиков, хотя они исвязываются с разными структурами. Местные анестетикисвязываются с рецептором, расположенным вблизивнутриклеточного участка канала и вызывают время- ипотенциалзависимый блок канала.

При прогрессивном повышенииконцентрации местных анестетиков на поверхности нервноговолокна порог возбуждения повышается, проведениеимпульсов и скорость возникновения потенциалов действиязамедляются, амплитуда потенциалов действия снижается и,наконец, способность генерировать потенциал действияисчезает. Такой нарастающий эффект связан споследовательной блокадой анестетиком все большего числаканалов- в каждом канале связывание приводит к блокунатриевого тока. Если ток ионов натрия заблокирован наопределенном отрезке длины нерва, проведение по нервуневозможно. При применении препаратов в минимальныхдозах, достаточных для блокады проведения, потенциалпокоя значительно не изменяется.

Блокада натриевых каналовбольшинством местных анестетиков зависит от времени и потенциала: каналы в состоянии покоя(доминирующее состояние при более отрицательныхпотенциалах мембраны) имеют значительно меньшуюаффинность к местным анестетикам, чем активные(открытые) или инактивированные каналы (доминирующеесостояние при более положительных потенциалахмембраны). Таким образом, эффект препарата вкакой-либо концентрации более выражен в активныхдействующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя)...

Между деполяризациями аксона частьнатриевых каналов восстанавливается от блокады местнымианестетиками. Это восстановление идет в10-1000 раз медленнее, чем восстановление каналов отнормальной физиологической инактивации. Врезультате удлиняется рефрактерный период, и нерв можетпроводить меньшее количество импульсов.

Повышение уровня внеклеточногокальция частично блокирует действие местных анестетиковза счет увеличения поверхностного потенциала мембраны,которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот,повышение концентрации внеклеточного калия деполяризуетмембранный потенциал и стимулируетинактивацию. Это усиливает эффект местныханестетиков.

Хотя было показано, что местныеанестетики блокируют много других каналов, в том числе ихимически регулируемые синаптические каналы, не доказаназначительная роль этих эффектов в клиническом действиипрепаратов. С другой стороны, экспериментальныеисследования нервных волокон и миокардиоцитов показали,что препараты, которые продлевают потенциал действия,могут значительно повышать чувствительность натриевыхканалов к блокаде местными анестетиками(Drachman, 1991). Это можно объяснить тем, чтоаффинность активированных и инактивированных каналов кместным анестетикам выше, чем аффинность каналов всостоянии покоя.

Характеристики структуры и активности местныханестетиков. Чем меньше и липофильнее молекулы, тембыстрее они взаимодействуют с рецептором натриевогоканала. Эффект также находится в прямой связи срастворимостью в жирах, если при этом гидрофильностьпрепарата достаточна, чтобы диффундировать в местодействия. Лидокаин, прокаин и мепивакаин болееводорастворимы, чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин.Последние препараты действуют сильнее идольше.

Действие нанервные волокна. Местные анестетики могутблокировать любые нервные волокна, ноих действие не ограничиваетсятолько потерей чувствительности. Паралич двигательныхволокон иногда полезен, однако он сужает возможностипациента выполнять указания врача, например при родах.Во время спинальной анестезии двигательный паралич можетвызвать нарушения дыхания, а блокада вегетативныхнервов - гипотензию. Разные нервные волокна отличаютсяпо чувствительности к действию местных анестетиков, этозависит отихм