Фармакология aнтиадренергические средства

Существуетнесколько возможностей уменьшить симпатические влиянияна исполнительные органы:

1.влияниена уровне пресинаптической мембраны(симпатолитики)

2.Воздействиена уровне рецепторов, которое моет иметь конкурентный инеконкурентный характер (адреноблокаторы конкурентного инеконкурентного типа действия).

Симпатолитикивключают в себя следующие препараты: резерпин, октадин,орнид.

Адреноблокаторыподразделяются на альфа и бета адреноблокаторы. Кальфа1адреноблокаторами относятся фентоламин, тропафен,лабетолол, празозин, причем эти вещества в какой-то мереблокируют и альфа-2адренорецепторы. Сюда же относятсяпрепараты центрального действия - бутироксал,пироксан, введенные в практику профессором С.С. Крыловыми аминазин.

Бета-адреноблокаторымогут быть бета1-блокирующее действия, селективнодействующие на сердце и смешанного действия, действующиеи на бета1 и на бета 2 рецепторы. Бета1 блокаторы - этоталинолол, метапролол. Смешанного действия препараты -это анаприлин, тразикор (окспренолол) , кстати эти жевещества обладают внутренней симпатомиметическойактивностью. К бета-адреноблокаторам относятся веществамембраностабилизирующего действия, и неконкурентныеблокаторы (амиодарон).

Симпатолитикивлияют на синтез , образования, накопление, выделениемедиатора. К симпатолитикам относится резерпин, онистощает запасы катехоламинов в гранулах , истощает запасысеротонина, нарушается взаимодействие норадреналина сАТФ, а значит нарушается депонирование медиатора.Резерпин применяется для лечения гипертоническойболезни, раньше его применял для лечения психическихзаболеваний (учитывая его влияние на серотонинергическиесистемы). Лучший эффект резерпин проявляет на раннихстадиях гипертонической болезни. Лечение начинают счетверть, пол таблетки резерпина, с последующимпереходом на среднюю терапевтическую дозу. Гипотензивныйэффект развивается постепенно, но зато длительносохраняется. Это объясняется тем, что резерпин влияет насинтез медиатора. Поэтому эффект проявляется на второмнеделе приема. Свойство резерпинаоказывать антисеротониновое действие позволяет применятьего гипертоникам с психическими расстройствами ( больнойуспокаивается). При использовании резерпина развиваетсяряд побочных действий, среди них наблюдаетсябрадикардия, усиление перистальтики, секрециижелудочно-кишечного тракта и другие явления, связанные сподавлением симпатических влияний и преобладаниемпарасимпатических влияний. При осложнениях можноприменить м-холинолитики. Кроме того, резерпинспособствует выбросу гистамина, поэтому если в анамнезеу больного аллергические явления , бронхиальная астма,то резерпин назначатьнецелесообразно.

Октадин обладаетрезерпиноподобным действием кроме того он связываетдофаминоксидазу и таким образом тормозит синтезнорадреналина. Орнид нарушает биосинтез на уровнеперехода ДОФА в дофамин и дофамина в норадреналин. Орнидблокирует затравочную порцию ацетилхолина, это приводитк тому что мембрана становится непроницаемой для входакальция и выхода норадреналина в синаптическую щель.Таким образов симпатолитики имеют одно показание кназначение - гипертоническая болезнь. При передозировкеэтими препаратаминазначают адреномиметики прямого типа действия:норадреналин, мезатон и др.

Альфа-1-блокаторы.Эти вещества избирательно угнетают чувствительностьальфа-1-адренорецепторов к норадреналину иальфа-1-адреномиметикам. Учитывая локализациюальфа-1-адренореактивных систем - это сосуды периферии -кожа, слизистые, под влиянием альфа-1-блокаторовотсутствует возможность возбуждающего действия наальфа-1-адренорецепторы, наблюдается вазодилатацияглавным образом периферических сосудов. Главноепоказание к применению этих препаратов это нарушениепериферического кровоснабжения: эндоартерииты,трофические язвы, вялотекущие раны, пролежни,вибрационная болезнь, при отеке легких, в комплексномлечении травматического шока, в комбинированных подходахк лечению гипертонической болезни. Пироксан относящийсяк препаратам этого ряд, альфа-1-блокатор центральногодействия, применяется при симпатоадреналовом кризе - тоесть то кризе диэнцефальной природы, при диэнцефальныхсиндромах. Аминазин также является альфа-1-блокатором ,причем он не только блокирует но и разрушаетальфа-1-адреноструктуры. Больной успокаивается, но черезнеделю у него может наступить коллапс, резкое снижениедавления, вследствие разрушения альфа-1-адренорецепторовна периферии. Поэтому при лечении аминазином психиатрвсегда ожидает 3 варианта осложнений: ортостатическийколлапс, депрессия, лекарственные паркинсонизм. Мерыпомощи при передозировке альфа-1-адреноблокаторов:назначать адреномиметики нецелесообразнотак как имеется конкурентный антагонизм, поэтомуназначают препараты миотропного действия , окситоцин,адренокортикотропный гормон,питуитрин.

Бета-адреноблокаторы.Для нас интерес представляют вещества , влияющие наработу сердца - бета-1-адреноблокаторы. Но к сожалениютакие препараты не обладают достаточной селективностьюдействия то есть они блокируют не только бета-1 но ичерез какое-то время и бета-2-адренорецепторы ( какпобочное действие может быть бронхоспазм через 1-1.5недели приема бета1-адреноблокаторов). При применениибета1-блокаторов наблюдается урежение частотысердцебиения, уменьшается сила и работа сердца(кардиодепренирующее действие), уменьшается потребностьмиокарда в кислороде, снижается возбудимость иавтоматизм проводящей системы сердца. Показания кприменениюбета-1-адреноблокаторов:

1.аритмиисердца особенно при аритмиях связанных с передозировкойобщими анестетикикам ингаляционного и неингаляционногоряда

2.пристенокардии

3.тахиаритмии

4.ишемиямиокарда

5.гипертоническаяболезнь на 1 и 2 ст.

Однако вследствиеблокады бета-1-адренорецепторов при применении этихпрепаратов мы наблюдается сужение бронхов, они могутвзывать тяжелый и длительный приступ бронхиальной астмы,они уменьшают сократительную способность миокарда.Поэтому примерно 50% больных может быть отобрано длялечения этими препаратами. Противопоказаниями являются:сердечная недостаточность, заболевания связанные снарушением проводимости, брадикардия, бронхиальнаяастма, нарушения кровообращения в конечностях ( болезньРейно) - так как могут вызвать спазм сосудов скелетныхмышц, возникает синдром перемежающейся хромоты. Исходяих этого значительно большую ценность в кардиологиипредставляют антагонисты кальция.

Антиадренергическиесредства неконкурентного типа (амиодарон). В миокардекроме бета-1-адренорецепторов есть еще рецепторычувствительные к глюкагону. Поэтому препаратынеконкурентного типа - амиодарон (кордарон) блокируютпримерно 50% адрено и 50% глюкагоновых рецепторов.Амиодарон обладает действие только по отношению к сердцуи артериям , он уменьшает работу сердца, улучшаеткоронарный кровоток, также как и бета-адреноблокаторы),увеличивает доставку кислорода к сердцу. Показаны этипрепараты при стенокардии напряжения, при различныхаритмиях, к этому препарату прибегают в случаяхотсутствия эффекта бета-адреноблокаторов или плохой ихпереносимости.

Дофамин являетсяпредшественников норадреналина и образуется из тирозина.Он оказывает специфические влияния на свои собственныерецепторы, при увеличении дозы возбуждает бета иальфаадренореактивные системы ( это действие не являетсяпрямым, он опосредованно). Дофамин в дозе 5 мг на кг вминуту возбуждает дофаминорецепторы, в дозе 10 мг на кгв минуту - бетаадренорецепторы, 20 и более мг на кг вминуту - альфа-адренорецепторы. Наиболее важно впрактическом плане при возбуждении дофаминреактивныхсистем уменьшается сопротивление почечных сосудов,расширяются сосуды печени и увеличивается кровоток вних, увеличивается диурез за счет торможения реабсорбциинатрия и фосфатов. Кроме того дофамин улучшаетмикроциркуляцию в тканях, снижает спазм прекапиллярныхсфинктеров. При увеличении доза, и , соответственно ,возбуждение бета1 и бета2 адренореактивных систем,происходит улучшение кровоснабжения жизненно важныхорганов, параллельно с увеличением работы сердца,наблюдается улучшение трофики сердца, мозга и др.Органов. Если еще увеличить дозу - наблюдаетсявазоконстрикция. Учитывая эти эффекты , дофаминприменяется:

1.Прикардиогенном шоке, для улучшения трофики сосудовсердца

2.припочечной недостаточности

3.прициррозе печени ( также за счет улучшения трофикитканей

4.пригипертонической болезни с выраженной почечной илисердечной недостаточностью

5.притравматическом шоке, коллапсе.

Форма выпискидофамина 0.4 -0.5% раствор. Предполагают что существуют2 типа дофаминовых рецепторов - Д1 и Д2. Возбуждение Д1рецепторов связано со стимулирующим действием дофаминана аденилциклазу и образованием циклической АМФ. Д2рецепторы с этимне связаны, дофамин является в большей мереагонистом Д2 рецепторов. Различают прямые и непрямыедофаминомиметики. К прямым относятся дофамин, апоморфинагидрохлорид, мидантан. Из непрямых используют амантадин,ремантадин (противовирусные средства пригриппе). Дофамин применяется при различных видах шока.Шокогенная травма всегда сопровождается выбросом в кровьбиогенных аминов, адреналина, глюкокортикоидов и этоотражается на уровень АД. Кратковременно наступаетповышение давления, а затем в торпидной стадии давлениеснижается (выброс гистамина, выпот плазмы в ткани,уменьшение работы сердца). Оно может снизиться докритических цифр . в 1% случаев встречается молниеносныйшок: вслед за повшением наблюдается стремительноепадение АД и смерть больного. Давление в торпиднойстадии удерживается за счет увеличения работы сердца(компенсаторно). Подходы к лечению следующие: назначаютдофамин, альфа-адреноблокаторы - мы получаем расширениесосудов на периферии. Назначают норадреналин (хотя вусловиях шока он плохо работает, так как рецепторытеряют к нему чувствительность, поэтому его назначаютвместе с глюкокортикоидами, после восполнения объемациркулирующей крови).

Антидофаминергическиепрепараты. Специфических блокаторов дофаминовыхрецепторов очень мало. Это нейролептики - аминазин,вызывающий лекарственный паркинсонизм, церукал, которыйприменяют в гастроэнтерологии.

Гистамин.Гистамин является биогенным амином который образуетсяпри декарбоксилировании гистидина, он регулируетжизненно важные функции в том числе является медиаторомЦНС. В обычных условиях гистамин находитсяпреимущественно в связанном состоянии (неактивном) нопри патологических процессах , различных аллергическихреакциях, при поступлении в организм некоторыххимических и лекарственных веществ: резерпина,детубокурарина, при воздействиях на организм типаожогов, укусов пчелами количество свободного гистаминаувеличивается. Это приводит к расширению артерий,капилляров, снижается давление, повышается проницаемостьсосудистой стенки, возникает отек, выпот жидкостиприводит к сгущению крови и изменению ее реологическихсвойств. Повышается тонус гладкомышечных органов - желудка,кишечника, матки и особенно, бронхов. Усиливаетсясекреция пищеварительных и бронхиальных желез. Длягистамина характерно наличие 3-х типов рецепторов: Н1,Н2, Н3. Возбуждение Н1-гистаминовых рецепторовсопровождается спастическим сокращением бронхов,кишечника. Наиболее характерным для возбужденияН2-рецепторов является повышение секреции желудочныхжелез. Возбуждение Н3 рецепторов, находящихся в ЦНС,предположительно вызывает седацию, сонливость ( эти ,видимо , объясняется седативное действиедимедрола).

Гистаминомиметикиприменяются редко так как эффекты гистамин фактическиене имеют практической значимости. Гистамин применяется вклинике гастроэнтерологии в качестве прямого стимуляторажелудочных желез, то есть для определения функциональнойспособности желез. Кроме того его применяют местно всоставе мазей при полиартритах, ревматизме, радикулите.Наибольшую ценность представляют антигистаминныесредства. Функциональным антагонистом гистамина являетсяадреналин. Антигистаминные препараты обладаютодносторонним антагонизмом по отношению к гистамину (одна доза димедрола нейтрализует несколько дозгистамина) . у них есть также свойство потенциироватьдействие наркотиков, обезболивающих , поэтому они входяв состав премедикационных средств(димедрол).

Видео: Механизм действия препаратов, влияющих на эритропоэз и свертывание крови

К блокаторамН1-рецепторов относят димедрол, тавегил, дипразин,супрастин, а также вещества не имеющиецентральных эффектов - фенкарол, кетотифен ( применяютсяпри бронхиальной астме). Блокаторы Н2-рецепторов -циметидин, ранитидин, фамотидин, их применяют вгастроэнтерологии для лечения язвенной болезни (используется их свойство подавлять секрецию желудочныхжелез). Есть группа препаратов , которые снижаютчувствительность гистаминовых рецепторов, повышаячувствительность адренорецепторов. К ним относятсяглюкокортикоиды. Наконец существует группа препаратов,уменьшающих выход гистамина из тучных клеток - эфедрин,адреналин, сальбутамол, интал, эуфиллин. Из этой группынаиболее эффективен при бронхиальной астме интал(кромолин натрия), который тормозит дегрануляцию тучныхклеток и задерживает выделение ими гистамина,брадикинина вызывающих бронхоспазм. Интал предупреждяетразвитие приступа, но купировать его не может .применяют интал в ингаляциях вместе сизадрином.

Существуетнесколько возможностей уменьшить симпатические влиянияна исполнительные органы:

1.влияниена уровне пресинаптической мембраны(симпатолитики)

Симпатолитикивключают в себя следующие препараты: резерпин, октадин,орнид.