Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция)

Представлены основные механизмы защиты при заболеваниях дыхательныхпутей и варианты муколитической терапии. Муколитики делятся напрепараты прямого и непрямого механизма действия. Даны современныеподходы к использованию противокашлевых средств. Предлагаютсяварианты терапии с учетом возможного сочетание воспаления в дыхательныхпутях с бронхообструктивным синдромом.

Образование трахеобронхиального секрета - условие нормальногофункционирования респираторной системы. Этот секрет сложен посоставу, продуцируется слизистыми и серозными клетками подслизистыхжелез, бокаловидными клетками и клетками Клара. Кроме того, внего входят сурфактант альвеолярных пневмоцитов, компоненты плазмы,секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственныхклеток и микроорганизмов.

Слизистое отделяемое трахеи и бронхов образуется в нормальномколичестве уже к моменту рождения. У детей грудного возраста,умерших в результате заболевания легких, обнаруживаются гипертрофированныеслизистые железы и гиперплазированные бокаловидные клетки.

Трахеобронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическимисвойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристикисекрета), а также адгезией, от которых зависит его способностьк текучести. По физико-химической структуре он представляет собоймногокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз: растворимой,жидкой - золь, и нерастворимой, вязкоэластичной - гель.

Золь слоем толщиной 2-4 мкм обволакивает непосредственно слизистуюоболочку- в нем "плавают" и сокращаются реснички. В состав золявходят электролиты, сывороточные компоненты, местно секретируемыебелки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы.По мере продвижения слизи от терминальных бронхиол к бронхам секретсмешивается с содержимым бокаловидных клеток и мукоидных желез,формируя гель.

Гель - верхний, наружный слой бронхиального секрета толщиной2 мкм, состоит из капель и комков слизи, осевших на поверхностизоля. Гликопротеины геля формируют фибриллярную структуру, представляющуюсобой ячеистую сеть, "прошитую" водородными связями. Гель способенперемещаться только после превышения предела текучести, т. е.тогда, когда разрываются связанные между собой ригидные цепи (поперечныедисульфидные и водородные связи).

В дыхательных путях взрослого человека продуцируется от 10-15до 100-150 мл бронхиального секрета. Мукоцилиарный клиренс представляетсобой важнейший механизм, обеспечивающий санацию дыхательных путей.Он осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которыхсодержит около 200 ресничек, совершающих до 260 колебательныхдвижений в минуту. Скорость мукоцилиарного транспорта у здоровогочеловека колеблется от 4 до 20 мм/мин. Реснитчатый эпителий выводитчастицы, осевшие в воз-духоносных путях, в течение несколькихчасов, в то время как частицы, достигшие альвеол, удаляются черезнесколько дней или месяцев. В последнем случае имеет значениеих фагоцитоз альвеолярными макрофагами. Очищающая функция эпителияможет быть усилена кашлевыми толчками, удаляющими избыток слизипод давлением до 300 мм рт.ст. и при скорости потока воздуха 5-6л/с. Слизь, выброшенную кашлевыми толчками, маленькие дети обычнопроглатывают.

Совокупность образования бронхиального секрета и его транспорта- одна из важнейших функций органов дыхания. Нарушение любогозвена этой системы приводит к дезадаптации и заболеванию.

Первый ответ слизистой трахеобронхиального дерева на внедрениеповреждающего инфекционного или неинфекционного агента - воспалительнаяреакция с гипсрсекрецией слизи. При воздействии вирусов и бактерийфагоцитоз и функция реснитчатого эпителия могут оказаться недостаточными.В этом случае вследствие активной деятельности желез развиваетсябронхорея, вырабатывается секрет с низким уровнем гликопротеинов.Хронизация воспаления приводит к перестройке слизистой оболочкии эпителия.

Воспалительный процесс в этом случае протекает с продукцией вязкойслизи, увеличением в ней нейтральных гликопротеинов и фракциигеля, повышением вязкоэластичных свойств бронхиального секрета.Скопление измененной слизи нарушает местный иммунологический ответ.При хроническом бронхите (бронхиальной астме) наблюдается гиперплазияслизеобразующих клеток и желез, гликопротеинов. Избыточное слизеобразованиснарушает дренажную функцию бронхов и приводит к их обструкции.Трансформация слизистой мокроты в слизисто-гнойную и гнойную сочетаетсяс еще большим повышением вязкости, обусловленным нарастанием количестванейтральных муцинов. Наряду с объемом и вязкостью меняются эластическиеи адгезивные свойства мокроты вследствие активности протеолитическихферментов бактерий и собственных лейкоцитов, а также нарушенияцелостности слизистой оболочки бронхов.

При любом бронхолегочном заболевании необходимо прежде всегоопределить его причины и назначить этиотропную терапию. Не менееважно выбрать и оптимальный вариант проведения симптоматической(муколитической) терапии: стимуляция выведения слизи, ее разжижение,уменьшение внутриклеточного образования, регидратация и др.

По основному механизму действия выделяется несколько групп муколитическихпрепаратов (табл. 1). Долгое время в педиатрии использовали отхаркивающиесредства прямого (солевые растворы, калия или натрия йодид, аммонияхлорид) или рефлекторного (термопсис, алтей и др.) действия. Всеони в конечном итоге стимулируют секрецию бронхиальных и слюнныхжелез за счет рефлекторного раздражения слизистой оболочки и частичноразжижают мокроту. Йодиды оказывают прямое действие на секреторныебронхиальные клетки и выделяются в просвет дыхательных путей.Однако применение этих средств ограничено из-за наличия побочныхэффектов (непереносимость, тошнота, иногда рвота) и малого диапазонатерапевтической дозы. Современные фармакотерапевтические препаратыобладают разносторонним как мукорегуляторным (улучшение регенерациислизистых дыхательных путей), так и муколитическим (уменьшениепатологической вязкости слизи) действием, что определяет нередкоуниверсальные показания к их применению при острых и хроническихбронхолегочных заболеваниях.

Таблица 1. Группы муколитических препаратов по механизму действия

Прямое действие	Непрямое действие
Местно-разрушающие ферменты - тиолы	Изменяющие биохимический состав и продукцию слизи - карбоксиметилцистеин,собреол, бромгексин
Полимеры - цистеин, ацетилцистеин, трипсин, хинотрипсин	Изменяющие адгезию гелеобразного слоя - амброксол, бикарбонатнатрия
Другие - аскорбиновая кислота, гипертонический раствор,неорганические йодиды	Влияющие на солевой слой и гидратацию - вода, соли натрия,соли калия
	Летучие вещества и бальзамы - терпены

Исследования последних лет показали, что именно реологическиесвойства мокроты больше всего влияют на возможность свободногоее отделения, поэтому в педиатрической практике в настоящее времяшироко применяются производные алкалоида вазицина, обладающиемуколитическим действием. Вазицин использовался на Востоке с древнихвремен в качестве отхаркивающего средства. При приеме внутрь онпревращается в активный метаболит (амброксол), который уменьшаетвязкость секрета бронхиальных желез, восстанавливает мукоцилиарныйклиренс, а также стимулирует синтез эндогенного сурфактанта. Кфармакологическим препаратам группы Вазицина относятся бромгексин,лазолван, бизолвон, мукосолван. Курс лечения средними терапевтическимидозами обычно составляет 7-10 дней. Отличительная особенностьпрепаратов этой группы - возможность их ингаляционного применения.Ингаляция растворов дает положительный эффект через 10-20 минпосле приема и сохраняется в течение 6-8 ч. Нередко рекомендуетсякомбинированный прием препаратов (в ингаляциях и внутрь).

При инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательныхпутей и бронхов с кашлем, трудно отделяемой мокротой с успехомиспользуют комплексный препарат бронхосан, содержащий бромгексини эфирные масла (анис, фенхель, душица обыкновенная, мята перечная,эвкалипт, ментол). Действие бромгексина, дополненное эфирнымимаслами лекарственных растений, традиционно использовавшимисяи народной медицине для лечения детей, эффективно при заболеваниях,связанных преимущественно с раздражением нервных окончаний слизистыхоболочек. Кроме того, бронхосан обладает отхаркивающим, обезболивающим,противовоспалительным, тонизирующим, спазмолитическим действиями,повышает двигательную и секреторную активность пищеварительныхи потовых желез, расширяет сосуды сердца, головного мозга, легких,повышает аппетит, уменьшает тошноту, рвоту, усиливает перистальтикукишечника. Разносторонний эффект лекарственных растений позволяетпроводить симптоматическое лечение разнообразных симптомов, которыенередко сопутствуют респираторным вирусным заболеваниям у детей.Бронхосан назначается внутрь 4 раза в сутки детям до 2 .чет вдозе 5 капель, от 2 до 6 лет - 10 капель, смешивая с небольшимколичеством жидкости. Для ингаляций возрастная доза препаратаразбавляется дистиллированной водой в соотношении 1:1 и нагреваетсядо температуры 37°С.

В лечении заболеваний бронхолегочной системы у детей широко распространенылекарственные травы. Наиболее часто применяются лист подорожника,лист мать-и-мачехи, трава термопсиса, корень ипекакуаны, кореньалтея, мукалтин (смесь полисахаридов из травы алтея), корень солодки,плод аниса, пертуссин (экстракт чабреца, тимьяна, калия бромид).Эффективным фитопрепаратом является бронхикум (капли и эликсир),в состав которого входит настойка травы гринделии, корня первоцвета,коры квебрахо, тимьяна. Бронхикум усилипает секрецию бронхиальныхжелез с уменьшением вязкости секрета и отека слизистой оболочкибронхов, растворяет слизь. Детям младшего возраста эликсир назначаютпо 0,5-1,0 чайной ложки 2-3 раза в день, старшего возраста - по1 чайной ложке каждые 2-34 (до 6 раз в день). Бронхикум-капли- детям младше 6 лет - до 15 капель с горячим чаем 3-5 раз в сутки,от 6 до 14 лет - по 20 капель 3-5 раз в сутки.

При заболеваниях нижних дыхательных путей, протекающих с повышеннойпродукцией густого вязкого секрета, целесообразно использоватьпрепараты, содержащие ацетидцистеин (Флуимуцил, АЦЦ, Мукобене).Механизм действия ацетилцистеина связан со способностью свободныхсульфгидрнльных групп разрывать внутри- и межмолекулярные дисульфидныесвязи мукополисахаридов мокроты, что приводит к уменьшению еевязкости, а также увеличивает секрецию бокаловидными клеткамименее вязких сиаломуцинов и снижает адгезию бактерий на эпителиальныхклетках слизистой оболочки бронхов. Проникая внутрь клетки, активноевещество (ацетилцистеин) дезацетилируется, освобождая L-цистеин-аминокислоту,необходимую для синтеза глутатиона. Последний является важнымантиоксидантным фактором внутриклеточной защиты, обеспечивающимподдержание функциональной активности и морфологической целостностиклетки. В возрасте до 2 лет препараты ацетилцистеина назначаютпо 50-100 мг 1-2 раза в сутки, от 2 до 6 лет - 100-200 мг 2 разав сутки, старше 6 лет - по 200 мг 2 раза в сутки. У детей с бронхообструктивнымсиндромом лечение ацетилцистеином необходимо сочетать с приемомбронхолитиков.

Другая группа препаратов - карбоцистеины (мукодин, мукопронт,бронкатар) - обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическимэффектами. Карбоцистеин, нормализуя количественное соотношениекислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, восстанавливаетвязкость и эластичность слизи. Под действием препарата происходятрегенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшениеколичества бокаловидных клеток, а значит, и уменьшение количествавырабатываемой слизи. Восстанавливается секреция lgA, улучшаетсямукоцилиарный клиренс.

Распространенный метод в педиатрической практике, особенно вдомашних условиях, - регидратация дыхательных путей с использованиемувлажненных аэрозолей и паровых ингаляций, которые эффективностимулируют отхаркивание, уменьшают раздражение слизистой и вязкостьмокроты. Паровая ингаляция с бронхикум ингалят, содержащим смесьэфирных масел (эвкалиптовое, хвойное, тимьяна), наряду с отхаркивающим,муколитическим действием оказывает антимикробный и противовоспалительныйэффект, распространяющийся при ингаляции и на верхние, и на нижниедыхательные пути. Лечебные ванны с фитопрепаратами (бронхикум,медицинские ванны с тимьяном, эвкабал бальзамом) сочетают эффектпаровой ингаляция и воздействие через кожу. Наличие аллергическогопроцесса в дыхательных путях, указания в анамнезе на аллергическиереакции, поллиноз являются противопоказаниями для ингаляционнойфитотерапии.

Кашель - один из важнейших механизмов реакции органов дыханияна изменение физиологического равновесия. Попадание в просветбронхов инородных частиц, воспалительные изменения слизистой оболочкивоздухоносных путей, воспалительные процессы в плевре приводятк раздражению нервных окончаний блуждающего нерва, афферентномувозбуждению кашлевого центра и к появлению кашля (табл. 2).

Таблица 2. Заболевания дыхательных путей у детей, сопровождающиесякашлем

Верхние дыхательные пути	Нижние дыхательные пути	Внелегосные причины кашля
ОРВИ	Бронхит	Рефлекторный
Острый ларингит	Бронхиолит	Психогенный
Эпиглотит	Коклюш	Опухоль
Синусит	Пневмония	Киста тимуса
Аллергический ринит	Плеврит	Тимомегалия
Ринит, Трахеит	Муковисцидоз	Увеличение щитовидной железы

Однако известны состояния, когда кашель теряет свою физиологическуюцелесообразность и не только не способствует разрешению патологическогопроцесса в респираторной системе, но и приводит к развитию осложнений.Субъективное восприятие кашля может варьировать. Мучительный,навязчивый, малопродуктивный кашель, сочетающийся с болью в груди,одышкой, - это одна из ведущих жалоб при остром бронхите, фарингите,трахеите. Лечение кашля заключается в первую очередь в устраненииего причины. Продуктивный кашель подавляется лишь в том случае,если он носит навязчивый, изнуряющий характер, мешает ребенкуспать. В этом случае применяют симптоматическое лечение с использованиемлибо отхаркивающих, либо противокашлевых средств. Антигистаминныесредства при кашле, как правило, не рекомендуются, особенно принепродуктивном кашле, так как вызывают задержку вязкого секрета.

Препараты, обладающие противокашлевым эффектом, делятся на двебольшие группы центрального и периферического действия (табл.3).

1. Противокашлевые средства центрального действия тормозят илиподавляют кашлевой рефлекс, угнетают кашлевой центр в продолговатоммозгу или связанные с ними высшие нервные центры.

2. Противокашлевые средства периферического действия подавляютчувствительность кашлевых рецепторов или афферентные пути регуляции.

Таблица 3. Противокашлевые препараты с центральным и периферическиммеханизмом действия

Препараты центрального действия		Препараты периферического действия
наркотические	ненаркотические
Кодеин, Дионин, Морфин и др.	Синекод, Глаувент, Глауцин:	Местные анестетики (Лидокаин) Смешанного действия (Либексин):
снижают возбудимость кашлевого центра- угнетают дыхание-угнетают рефлексы- вызывают привыкание- обладают снотворнымэффектом- вызывают атонию кишечника	обладают противокашлевым действием- обладают спазмолитическимдействием- не угнетают дыхание- не тормозят моторику желудочно-кишечноготракта- не вызывают привыкания- не влияют на качество сна	подавляют чувствительность кашлевых рецепторов или афферентныепути регуляции

Противокашлевые средства, воздействующие на центральные механизмырегуляции кашля, применяют для предотвращения формирования стойкогокашлевого рефлекса. Вследствие этого противокашлевые препараты,угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, получили распространениев педиатрической пульмонологии как средства симптоматической терапии.Однако их побочные действия (формирование привыкания, опасностьразвития лекарственной зависимости) стимулировали поиск новыхбазисных субстанций. В результате длительных исследований созданоновое синтетическое соединение бутамират цитрат (Синекод). Бутамиратбыстро адсорбируется после орального приема. Гидролиз его начинаетсяуже в плазме, а метаболиты также обладают противокашлевыми свойствами.Они, так же как бутамират, интенсивно связываются с плазмой (около95%). Аккумуляции не наблюдается. Действие бутамирата - центральное,противокашлевое, снижение резистентности дыхательных путей, быстроеулучшение спирометрических показателей и газов крови - определяетхороший результат при лечении навязчивого кашля, в том числе прикоклюше. Эффективность бутамирата сходна с таковой кодеина и понекоторым данным даже превышает ее. По сравнению с морфийнымидериватами он не влияет на дыхательный центр, тонус кишечникаи не вызывает лекарственной зависимости. Детям раннего возрастаСинекод назначают 3-4 раза в сутки в каплях: от 2 мес. до 1 года- по 10 капель, от 1 до 3 лет - по 15 капель, старше 3 лет - по25 капель. Сироп назначают: детям 3-6 лет -по 5 мл, 6-12 лет -по 10 мл, 12 лет и старше - по 15 мл 4 раза в сутки перед едой.

У некоторых больных ОРВИ протекают с явлениями обструкции дыхательныхпутей. В этом случае перед приемом муколитиков рекомендуется ингаляциябронхолитика с помощью небулайзера или дозированного ингалятора.У детей раннего возраста могут быть использованы спейсер или маска.При выраженном бронхоспазме бывает полезным применение эуфиллина,таблетированных бета2-агонистов.

Эффективность применяемой муколитической терапии оцениваетсяпо характеру и частоте кашля, уменьшению хрипов в легких, улучшениювентиляции. Увеличение количества мокроты у детей отметить практическиневозможно, да и само увеличение секреции не является целью терапии.Рекомендуется сочетать муколитическую терапию с методиками, способствующимиэвакуации мокроты. Эффективно помогают удалению мокроты постуральныйдренаж и массаж грудной клетки с похлопыванием по ней ладонью,сложенной "лодочкой", у маленьких детей - пальцами, массаж межреберий,а также сжимание грудной клетки на выдохе.

Таким образом, большое количество препаратов и методов леченияпозволяет варьировать их назначение в зависимости от характерапатологического процесса и индивидуальных особенностей ребенка.