Физиология мужской репродуктивной системы

Наиболее важными половыми стероидами, оказывающими влияние на мужскую репродуктивную функцию, являются тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол. С количественной точки зрения, наиболее важным является тестостерон. Более 95% тестостерона секретируется тестикулярными клетками Лейдига. Кроме тестостерона, яички секретируют небольшое количество дигидротестостерона, обладающего выраженными андрогенными свойствами, а также дегидроэпиандростерона и андростендиона, обладающих слабыми андрогенными свойствами. Клетки Лейдига также секретируют в малых количествах эстрадиол, эстрон, прегненолон, прогестерон, 17-альфа-гидропрегненолон и 17-альфа-гидроксипрогестерон.
Дигидротестостерон и эстрадиол образуются не только за счет непосредственного синтеза в яичках, но и за счет конверсии в периферических тканях их предшественников андрогенов и эстрогенов, вырабатывающихся в яичках и надпочечниках. Около 80% циркулирующих концентраций этих двух стероидов образуются путем периферической конверсии.
В крови андрогены и эстрогены существуют либо в свободной (несвязанной) форме, либо в связанной с глобулинами сыворотки крови. Хотя примерно 38% тестостерона связано с альбуминами, основным связывающим белком является глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПГ), который связывает около 60% тестостерона. Этот гликозилированный димерный белок гомологичен, но тем не менее отличен от андроген-связывающего глобулина, секретируемого клетками Сертоли. ГСПГ синтезируется в печени. Ген, отвечающий за его синтез, локализуется на коротком плече хромосомы 17. Концентрации этого протеина увеличиваются в сыворотке крови под воздействием эстрогенов, тамоксифена, фенитоина, при введении тиреоидных гормонов и при гипертириозе, а также при циррозе печени, и снижаются под действием экзогенных андрогенов, глюкокортикоидов, гормона роста, при гипотиреозе, акромегалии, ожирении и гиперинсулинемических состояниях. Примерно 2% циркулирующего тестостерона не связано с сывороточными белками, способно проникать в клетки и оказывать метаболические эффекты. Кроме того, часть связанного с белками тестостерона может отделяться от белка и проникать в клетки-мишени. Таким образом, количество биоактивного тестостерона несколько больше, чем количество несвязанного с протеинами гормона.
Тестостерон может превращаться в дигидротестостерон в специфических андрогенных тканях-мишенях. Большая часть циркулирующего тестостерона конвертируется в печени в различные метаболиты, такие как андростерон, этиохоланолон, которые после конъюгации с глюкуроновои или серной кислотой выводятся с мочой в виде 17-кето-стероидов. Тем не менее необходимо отметить, что только 20-30% мочевых 17-кето-стероидов являются метаболитами тестостерона. Большая часть 17-кето-стероидов является продуктами метаболизма надпочечниковых андрогенов. Таким образом, 17-кето-стероиды не отражают андроген-секретирующую активность яичек.
Тестостерон покидает циркуляцию и быстро проникает через клеточную мембрану. В большинстве андроген-чувствительных клеток-мишеней тестостерон превращается в активный андроген дигидротестостерон при участии микро-сомального изофермента 5-альфа-редуктазы-2, для действия которого является оптимальным рН 5,5. Другой изофермент 5-альфа-редуктаза-1 оптимально действует в среде с рН около 8,0 и может оказывать андрогенное действие в коже, но не активен в урогенитальном тракте. Дигидротестостерон и тестостерон связываются с одним и тем же специфическим белком внутриклеточного рецептора, который отличается от андроген-связывающего протеина и ГСПГ. Гены, кодирующие этот белок, находятся на X хромосоме. Андрогенный рецептор является членом суперсемейства ядерных рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. Рецептор представляет собой комплекс различных белков и находится в цитоплазме. Когда тестостерон или дигидротестостерон связываются с рецептором, он диссоциирует из мультипротеинового комплекса, и происходят конформационные изменения, которые позволяют проникнуть в ядро клетки. В ядре комплекс «андроген-андрогенный рецептор» связывается с ДНК через ДНК-связывающий домен рецептора и взаимодействует с белковыми ко-активаторами, которые через полиморфный трансактивный домен рецептора инициируют транскрипционную активность. В результате синтезируется мРНК, которая транспортируется в цитоплазму, где активирует синтез новых белков и другие превращения, которые и являются результатом действия андрогенов.

{module директ4}

У мужчин действия андрогенов многообразны. Как описано в главе 15, они необходимы для дифференцировки наружных и внутренних половых органов в период внутриутробного развития. В период пубертата под их воздействием происходит рост мошонки, эпидидимуса, семенного канатика, семенных пузырьков, простаты и полового члена. Функциональная активность этих органов также нуждается в постоянном влиянии андрогенов. Андрогены стимулируют рост скелетной мускулатуры и рост гортани, что приводит к мутации голоса, а также воздействуют на эпифизы костей, что приводит к пубертатному ростовому скачку. Кроме того, рост волос на лобке, в подмышках, на лице (борода и усы) и теле (грудная клетка, спина, живот), а также деятельность жировых желез стимулируется андрогенами. Другие эффекты включают стимуляцию эритропоэза и формирование поведения.

Контроль тестикулярной функции

Ось «гипоталамус-гипофиз-клетки Лейдига»
Гипоталамус синтезирует декапептид гонадо-тропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и секретирует его в гипоталамо-гипофизарную портальную кровеносную систему импульсами каждые 30-120 мин. Достигая гипофиза, ГнРГ воздействует на гонадотрофы и стимулирует выброс в общий кровоток как ЛГ, так и (в меньшей степени) ФСГ. ЛГ регулирует деятельность клеток Лейдига, для чего гормон связывается со специфическим мембранным рецептором. Рецептор ЛГ представляет собой G протеин-связанный рецептор, содержащий 7 трансмембранных доменов- с цитоплазматическим доменом, содержащим большое количество серина и треонина и имеющим место фосфориляции, и экс-трацеллюлярным гормон-связывающим доменом, состоящим из 350-400 аминокислот. Связывание ЛГ с этим рецептором приводит к активации аденилактциклазы и образованию цАМФ и других мессенджеров. Активизирует и синтез стероидо-генного немедленного регуляторного протеина. Это приводит к увеличению поступления холестерина во внутреннюю мембрану митохондрий, стимулируя синтез и секрецию андрогенов. В свою очередь, увеличение концентрации андрогенов подавляет секрецию Л Г, ингибируя его секрецию как непосредственно на уровне гипофиза, так и на уровне гипоталамуса. И гипоталамус, и гипофиз имеют рецепторы к андрогенам и эстрогенам. В эксперименте было показано, что чистые андрогены (например, дигидротестостерон) уменьшают частоту импульсов Л Г, в то время как эстрадиол уменьшает амплитуду импульсов. Тем не менее большинство ингибирующих эффектов андрогенов на гипоталамус вероятно осуществляется через эстрадиол, который локально синтезируется из тестостерона при помощи ароматазы. Клетки Лейдига также секретируют небольшое количество цитокинов и других пептидов, которые могут быть важны для паракринной регуляции функции яичек.

Ось «гипоталамус-гипофиз-семенные канальцы»
Гонадотрофы, после стимуляции ГнРГ, секретируют ФСГ в системный кровоток. Этот глико-протеиновый гормон связывается со специфическим рецептором на клетках Сертоли и стимулирует продукцию андроген-связывающего протеина. ФСГ необходим для индукции сперматогенеза. Тем не менее для полного созревания сперматозоидов необходимо действие не только ФСГ, но и тестостерона. Действительно, основным результатом влияния ФСГ на сперматогенез является стимуляция андроген-связывающего протеина, и именно этот белок позволяет достичь и поддержать высокие концентрации тестостерона внутри семенного канальца.
Помимо АСП, клетки Сертоли продуцируют еще другие вещества, включая инсулино-подобный фактор I, ростовой фактор I, трансферрин, ингибирующий фактор мюллеровых протоков, и ингибин. Найдены как минимум 3 гена, которые непосредственно отвечают за синтез ингибина. Несмотря на то что известны 2 формы ингибина, у мужчин встречается только ингибин В. Этот протеин с молекулярной массой 32 kDa, состоящий из двух альфа- и бета-субъединиц, селективно ингибирует секрецию ФСГ в гипофизе, не влияя при этом на секрецию ЛГ. ФСГ напрямую стимулирует синтез ингибина В клетками Сертоли- концентрация сывороточного ингибина В коррелирует с количеством клеток Сертоли, продукцией спермы, размерами яичка. Между сывороточными концентрациями ингибина В и ФСГ существуют реципрокные взаимоотношения. Ингибин В, по-видимому, является основным физиологическим регулятором гипофизарной продукции ФСГ, возможно, вместе с половыми стероидами. С возрастом концентрация ингибина В снижается.
В яичках могут быть представлены еще два ингибин-подобных протеина, обнаруженных в фолликулярной жидкости свиньи. Эти факторы, обозначенные как фолликулярный регуляторный пептид и активин, представляют собой димер бета-субъединиц ингибина и in vitro могут селективно стимулировать секрецию ФСГ гипофизом. Структурно они схожи с трансформирующим ростовым фактором Р (ТРФР), который также стимулирует выброс ФСГ из гипофиза. Однако физиологическая роль (если таковая существует) фолликулярного регуляторного пептида, активина и ТРФр в регуляции секреции ФСГ не ясна.