Изосенсибилизация и иммуноконфликт в акушерстве и неонатологии

Проблема иммунологических взаимоотношений плода и материнского организма до последнего времени остается актуальной и объединяет ряд вопросов, требующих незамедлительного решения в акушерстве и микропедиатрии. Установление того факта, что изоантигенная несовместимость по отдельным факторам крови может явиться причиной целого ряда осложнений в педиатрической и акушерской практике, изучение вопросов изосерологии крови внесло значительный вклад в практическую медицину.

Большие успехи достигнуты в разработке вопросов патогенеза и клиники гемолитической болезни плода и новорожденного, апробирован и внедрен в широкую практику метод профилактики резус-конфликта у первобеременных и первородящих женщин.

Успешное применение иммунологических и изосерологических методов исследования в акушерстве и микропедиатрии позволило заметно снизить мертворождаемость и раннюю детскую смертность. Однако следует признать, что такие вопросы, как влияние изоантигенного состава крови родителей на течение и исход беременности, сенсибилизацию материнского организма, развитие и исход гемолитической болезни плода и новорожденного, далеки от окончательного разрешения.

Практически мало изученными остаются взаимосвязи между гетерогенностью крови супругов и некоторыми осложнениями беременности, представляющими реальную опасность для матери и плода (поздний токсикоз беременных, невынашивание). Недостаточно изучены вопросы иммунологического статуса беременных и не полностью установлена роль плацентарного барьера (плацента — амниотическая жидкость) в регуляции иммунологических процессов, возникающих в материнском организме в течение беременности.

До настоящего времени остаются неясными причины, по которым у одних женщин появляются изоантитела во время беременности и не возникают у других, у одних новорожденных от матерей с изосенсибилизацией развиваются явления гемолитической болезни, а другие остаются практически здоровыми и, наконец, у одной и той же сенсибилизированной женщины одна беременность заканчивается внутриутробной гибелью плода или рождением ребенка с отечной формой гемолитической болезни, а следующая лишь с незначительными проявлениями гемолитической болезни у новорожденного.

Значительный практический интерес представляют сообщения ряда авторов о значении изоантигенной несовместимости в развитии бесплодия и ранней гибели зародыша, повторных самопроизвольных выкидышей и позднего токсикоза. Подобные взгляды были высказаны на основании изучения групп крови матери и плода, естественных и иммунных антител у беременных в клинике и эксперименте. Однако данное мнение разделяют не все исследователи. Такая противоречивость обусловлена, по-видимому, тем, что проведенные исследования не отражают всей сложности иммунобиологических процессов при перечисленных формах акушерской патологии и, следовательно, не решают всей проблемы в целом.

Таким образом, изучение и понимание некоторых форм патологии, наблюдаемых в акушерстве и неонатологии, а также разработка методов лечения и профилактики их практически невозможны без учета иммунологических процессов в организме беременной и плода, анализа их серологических особенностей и знания изоантигенной мозаики крови человека.

Данные об изоантигенной мозаике человека в настоящее время широко используются при переливаниях крови, в судебной медицине, при пересадке органов и тканей, а также в генетике и акушерстве, где для понимания иммунобиологических взаимосвязей между матерью и плодом определенные знания изоантигенной дифференцировки эритроцитов матери и отца, матери и плода становятся особенно необходимыми.

Установление у людей различных групп крови системы АВО (Landsteiner, 1900, 1901- Janski, 1907) и несколько позже целого ряда других систем красной крови (Льюис, Р-р, М NSs, Резус, Келл-Челлано, Даффи, Кидд и др.) позволило значительно расширить представления об изоантигенной структуре эритроцитов человека, глубже понять влияние изоантигенного состава крови на возникновение иммуноконфликтных реакций между матерью и плодом и вплотную подойти к решению целого ряда вопросов.

В настоящее время известно более десяти изосерологических систем красной крови. Каждая изосерологическая система, в свою очередь, состоит из двух или более разновидностей изоантигенных факторов. Однако предполагается, что истинное число эритроцитарных антигенов значительно превышает количество их, известное ныне, и каждый человек имеет свой индивидуальный изоантигенный набор, который не меняется в течение всей его жизни.

Изучение изоантигенной мозаики эритроцитов человека и применение различных методов исследования эритроцитарных антител позволило установить иммунологическую природу и патогенетические особенности некоторых заболеваний плода и новорожденных детей и значительно улучшить их диагностику. Стали понятны тяжелые осложнения, связанные с переливанием крови, несовместимой по АВО системе, и ряд других состояний, в основе которых лежат иммунологические реакции.

Система АВО является одной из наиболее известных систем крови. В строгой зависимости от наличия в эритроцитах групповых антигенов А и В в сыворотке крови выявляются групповые агглютинины &alpha- и &beta-.

Исследователями Dungarn и Hirsfeld (1911), Fiecher Han, (1935) было установлено, что содержащийся в эритроцитах антиген А не является однородным. В настоящее время известны многие варианты антигена А: А1, А2, А3, А4, А0, Ах, Аm, сообщения о которых продолжают поступать.

Групповое антигенное вещество В более однородно и доказать наличие качественных различий в антигенах группы В не удалось.

В литературе неоднократно описаны случаи мозаицизма и выявления аутоагглютининов системы АВО.

До последнего времени остается спорным вопрос о самостоятельности существования антигенов О и Н. Исследования Morgan и Watkins (1948) показали, что антитела анти-О и анти-Н по своей специфичности неоднородны. Количество О и Н веществ неодинаково у различных людей и зависит от содержания у них антигенов А и В.

Антигены системы АВО играют немаловажную роль в возникновении тяжелейших трансфузионных реакций и изоантигенной несовместимости между матерью и плодом. Групповые вещества системы АВО могут быть растворены в жидкостных средах организма и присутствовать в органах и тканях человека. Этот феномен имеет важное значение для моментального распознавания «своего» и «чужого», с одной стороны, с другой — явно выполняет защитную функцию, находясь в растворимом состоянии в околоплодных водах, при АВО несовместимой беременности между матерью и плодом. Однако если не по частоте, то по тяжести проявления иммуноконфликтных реакций система АВО значительно уступает изоантигенам системы резус.

Известны пять основных факторов системы Резус: D, С, с, Е, е. Поскольку «аллельный» ген к гену D не обнаружен, то его отсутствие обозначается как d. Антигены D, С-с, Е-е — сопряженные и практически никогда не бывает одновременного отсутствия обоих парных факторов. Описано всего два-три случая, когда в результате неправильного наследования антигенов люди имели сильный антиген D и совсем не имели других факторов этой системы. Считается, что естественные антитела к антигенам системы Резус отсутствуют.

Изосенсибилизация к антигенам этой системы может возникать при переливании несовместимой крови или у женщин в результате беременности в том случае, когда плод имеет антигены, отсутствующие в крови матери.

Сенсибилизация может возникнуть в любом случае несовместимости по системе Резус. Наиболее сильными и часто встречающимися являются анти-D -антитела. Изоантигела анти-С встречаются часто, но бывают слабыми, антитела анти-Е образуются редко и относятся к группе сильных. Достаточно часто могут возникать сложные формы изосенсибилизации к этим антигенам: анти-DC, анти-DE, анти-DCE. Сильным изоантигенным фактором является антиген «с». Этот фактор и антиген Е способны вызвать образование антител, которые бывают настолько активными, что оказывают на плод действие, аналогичное изоантителам анти-D.

В системе Резус имеются и другие факторы: Du, Cw, Cu, Ew, Eu, f, v и др.- в настоящее время их известно более 30, не исключено, что они являются производными факторов D, С, Е. Интерес представляют комплексы-антигены, которые выявляются только при использовании поливалентных сывороток, содержащих два вида изоантител, и не реагируют на какие-либо моноспецифические сыворотки. Это антигены f/Ce, V/Ce, G.

В возникновении различных иммуноконфликтных реакций между матерью и плодом имеют значение также изоантигенные системы крови MNSs, Льюис, Келл-Челлано, Даффи, Р-р и другие.

Система MNSs исключает антигены М, N, S, s. Помимо этих факторов известны разновидности антигенов этой системы — М2, М1, Мс, Му, Mk, Mv, а также антигены N — N2. Естественные антитела к факторам системы MNSs, как правило, не встречаются. Однако Konugres с соавт. (1966) наблюдал ребенка, у которого одновременно определялись антиген М и антитела анти-М. В 1970 году Moores с соавт. наблюдал антитела анти-N в крови здорового человека с группой крови MN. Антигены этой системы имеют определенное значение при переливаниях крови. Описаны случаи тяжелых посттрансфузионных осложнений, вызванных анти-М, анти-S, анти-s антителами.

Считают, что меньшее значение эта система имеет в возникновении иммуноконфликта у беременных, однако гемолитическая болезнь новорожденных может быть обусловлена факторами S, s и М.

До недавнего времени считали, что система Льюис состоит из двух антигенов Lea и Leb, которые определялись в следующих сочетаниях Le(a+b-), Le(a-b+), Le(a-b-). К настоящему времени стали известны еще два новых антигена этой системы Led и Lec. Открытие этих факторов имеет важнейшее теоретическое и практическое значение.

Антитела к антигенам системы Льюис нередко встречаются в естественном состоянии и могут обусловливать как легкие, так и тяжелые посттрансфузионные осложнения. Однако возможность возникновения гемолитической болезни у плода вследствие несовместимости по этим факторам крови до настоящего времени остается под сомнением.

Система Келл-Челлано содержит К, k, Кра, Крb и К° антигены, из которых наиболее изученными являются К (Келл) и к (Челлано). Эти антигенные факторы могут определяться в сочетаниях КК, Кк, кк. Изоантигены системы Келл-Челлано могут являться причиной тяжелейших посттрансфузионных осложнений, а также гемолитической болезни новорожденных.

Естественные антитела к антигенам этой системы, как правило, не встречаются. Сравнительно часто выявляются изоиммунные антитела к К-фактору и несколько реже к фактору Челлано.

В системе Даффи известны два антигенных фактора, которые выявляются в следующих комбинациях Fy(a+b), Fy(a-b+), Fy(a+b+). Изоантигены системы Даффи могут являться, как и антигены предыдущей системы, причиной довольно серьезных осложнений при переливаниях Даффи-несовместимой крови, а также вызывать гемолитическую болезнь плода и новорожденного.

Система Р-р включает в себя целый ряд изоантигенов: Pl, Р2, Рк и Tja. Необходимо отметить, что антиген Tja широко распространен среди населения и выявляется, как правило, у всех Р-положительных лиц, в Р-отрицательной крови Tja не определяется, р-антиген еще не найден.

По мнению ряда авторов, естественные антитела к антигенам этой системы (в основном к антигену Р1) встречаются с той же регулярностью, что и антитела системы АВО, но в более низких титрах (опасные доноры).

Однако следует отметить, что вопрос о существовании естественных антител анти-Р1 дискутируется, так как в последние годы было замечено, что паразитарные инвазии могут являться причиной образования антител в организме человека, и это особенно относится к сенсибилизации анти-Р1.

Антигены системы Р-р способны вызывать осложнения при переливаниях разноименной крови. В то же время замечены случаи появления антител анти-Р после переливания разногруппной крови по фактору Р, которые, однако, не вызывали посттрансфузионных реакций при последующих переливаниях Р-несовместимой крови. Вместе с тем у женщин, получавших переливание несовместимой крови по фактору Р, чаще возникают самопроизвольные выкидыши. Описаны случаи гемолитической болезни новорожденных вследствие несовместимости матери и плода по фактору Р.



Особое внимание следует уделить фактору Tja, который нередко является причиной самопроизвольного прерывания беременности и особенно повторного невынашивания.

Система Кидд имеет два антигена Jka и Jkb , которые дают три сочетания изоантигенных факторов: Jk(a+b), Jk(a-b+), Jk(a+b+). Аналогична ей система Лютеран, антигены Lua и Lub. Описаны случаи осложнений при переливаниях крови и отдельные случаи гемолитической болезни плода при несовместимости по факторам этих систем.

Интерес представляет также наличие «семейных антигенов», сенсибилизация к которым встречается лишь в единичных семьях, но способна вызывать гемолитическую болезнь у плода и другие осложнения беременности, а также посттрансфузионные реакции. К таким антигенам относятся факторы Диего, Берренса, Ромюнд, Ска и др. В 1978 году Т.А. Емелиной и М.И. Потаповым сделано сообщение об открытии новой системы Сид, которая еще находится в процессе исследования.

Важное значение имеет мало изученная система I — i. Антигены этой системы связаны с наследственными заболеваниями- несовместимость по фактору i может явиться причиной гемолитической болезни новорожденных.

Человек всегда является носителем одних изоантигенных факторов и не носителем других. Огромное количество изоантигенов крови человека, которые всегда встречаются в различных сочетаниях между собой, свидетельствует об индивидуальности антигенного набора у каждого человека и позволяет предположить невозможность наличия идентичного состава крови у обоих супругов. Учитывая, что плод наследует одну половину антигенов от матери и вторую половину от отца, изоантигенный набор крови ребенка по своему составу всегда будет отличаться от материнского. Исходя из того, что формирование изоантигенного состава тканей плода происходит в первые недели развития беременности, можно считать, что практически с этого момента между матерью и плодом устанавливаются сложные иммунологические контакты.

Если в антигенный состав эритроцитов и лейкоцитов ребенка входят какие-либо отсутствующие у матери изоантигенные факторы, то мать в процессе беременности способна иммунизироваться этими антигенами и выработать к ним антитела. Материнские изоантитела, в свою очередь, способны вызвать различные осложнения как у самой матери, так и у плода. В связи с этим изучение изоантигенного состава крови родителей приобретает особо важное значение для установления возможности использования его в прогнозировании и ранней диагностике осложнений беременности.

Течение иммуноконфликтной беременности может сопровождаться угрозой прерывания беременности, анемией, вегетососудистыми реакциями, явлениями раннего и позднего токсикоза, самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, внутриутробной гибелью плода, рождением детей с гемолитической болезнью.

Подобные осложнения беременности могут появляться у женщин и при отсутствии антител и в определенных условиях способствовать возникновению изосенсибилизации или ее усилению.

Сравнительно до недавнего времени считалось, что кровообращение плода строго изолировано от материнского и обмен клетками между ними практически невозможен. В наши дни возможность перехода форменных элементов фетальной крови в материнский кровоток и материнской крови в кровоток плода можно считать доказанной.

С применением методов регистрации проницаемости плаценты появились широкие возможности изучения влияния лекарственных веществ на проницаемость плаценты, контроля за обменными переливаниями крови у новорожденных, страдающих гемолитической болезнью. Стало возможным дифференцировать истинную и ложную мелену новорожденных, устанавливать нарушения обменных процессов между материнским и плодовым организмами.

Многочисленные работы, появившиеся в последние десятилетия, посвященные изучению проницаемости плаценты, весьма разноречивы, среди авторов нет единого мнения относительно сроков беременности, когда впервые можно определить в крови матери фетальные клетки. Исследованиями В.Е. Карташевой (1972) установлено присутствие в материнской крови эритроцитов с фетальным гемоглобином уже на шестой неделе беременности. Clayton с соавт. (1964) обнаружил увеличение количества плодовых эритроцитов с возрастанием срока беременности.

Большинство авторов считает, что такие осложнения беременности, как поздний токсикоз и различные повреждения плаценты, способствуют переходу фетальных эритроцитов в кровоток матери и ее сенсибилизации антигенами плода. Turchetti с соавт. нашли фетальные клетки при предлежании и преждевременной отслойке плаценты у 86,6% женщин, в то время как в контрольной группе эритроциты плода выявлялись лишь у 16,6% беременных.

Pilkington, Knox, Russel, Walker (1966) наблюдали увеличение содержания эритроцитов плода в кровотоке женщин, страдающих поздним токсикозом. Так, при нормально протекающей беременности наличие эритроцитов плода в материнской крови при сроках беременности 38—40 недель было отмечено в 26,4% случаев, а у женщин с поздним токсикозом — в 83%.

Описаны значительные кровотечения плода в материнский кровоток, достигающие 200 мл. Schneider (1963) с помощью методики количественного определения эритроцитов плода показал, что эритроциты, перешедшие через плацентарный барьер, живут в крови матери до 90— 120 дней. Такую же продолжительность жизни эритроцитов автор наблюдал у женщин, которым было введено 0,5 мл пуповинной резус-положительной крови. Однако введение через 1 ч антирезусной сыворотки анти-D с титром 1:64—1:128 сократило продолжительность их жизни до 2—3 дней. Аналогичные результаты наблюдала В.И. Белозерова (1977) после введения анти-резус гамма-глобулина.

Zilliacus (1963) обнаружил агглютинированные эритроциты плода в материнской крови при несовместимости ее с плодовой по системе АВО. По данным Cohen и Zuelzer (1964), эритроциты плода обнаруживаются в материнской крови при АВО — гетероспецифической беременности лишь в 20% случаев, тогда как при АВО — гомоспецифической беременности в 50% случаев. Следует считать, что уменьшение числа фетальных эритроцитов в кровотоке матери при гетероспецифической беременности свидетельствует о быстром связывании их и разрушении изоантителами матери.

Нет сомнения, что проницаемость плаценты имеет большое значение в регуляции обменных процессов между матерью и плодом, однако этот факт становится особенно важным при наличии несовместимости крови матери и плода по изоантигенам красной крови.



Все выше сказанное подтверждает, что причинами образования изоантител в крови женщин и развития иммуноконфликта между матерью и плодом, как правило, являются предыдущие беременности, в том числе самопроизвольные и искусственные аборты, а также перенесенные в прошлом переливания несовместимой крови и гетерогемотерапия, т.е. все случаи попадания в женский организм чужеродных изоантигенов. Нередко иммунологический конфликт возникает у первобеременных, чаще всего это наблюдается у женщин, в анамнезе которых отмечались вирусные инфекции (вирусоносительство гриппа, герпеса, коксаки, цитомегаловируса, вируса гепатита и др.), малярия, частые простудные и воспалительные заболевания, или они перенесли их во время беременности.

В последние десятилетия с более строгим учетом АВО и резус — принадлежности донора и реципиента возросло учащение случаев сенсибилизации редких специфичностей анти-С, анти-с, анти-Е, анти-е системы Резус, анти-К и анти-k системы Келл-Челлано и других систем крови, антигены которых способны вызвать иммунный конфликт и тяжелые последствия для плода.

Наиболее часто изосерологический конфликт развивается к изоантигену D системы Резус (у одной из 10—25 женщин с резус-отрицательной кровью), при этом нередко возможна сочетанная сенсибилизация анти-С, а также к антигенам А и В системы АВО (у одной на 200—256 женщин), реже по другим изоантигенным факторам крови системы Резус и других изосерологических систем.

Отмечена определенная зависимость частоты возникновения сенсибилизации и степени тяжести проявления гемолитической болезни новорожденных от сочетания групп крови родителей, их эритроцитарного генотипа, величины титра изоиммунных антител врови матери. С увеличением титра изоантител чаще наблюдаются более тяжелые исходы беременности для плода. Появление изоантител в организме отмечается реже при несовместимых группах крови супругов по системе АВО.

Наличие изоантител у отдельных беременных и увеличение их титров в процессе беременности может наблюдаться и при резус-отрицательной принадлежности плода. Этот феномен носит название «следовой реакции» и обусловлен предыдущими беременностями или перенесенными в прошлом переливаниями крови. При совместимой крови матери и плода независимо от величины титра изоантител и характера изменения его в течение беременности вредное воздействие изоантител на плод отсутствует.

Клинические проявления иммунологического конфликта между матерью и плодом у новорожденного разнообразны. Выделяют три наиболее характерные формы проявления гемолитической болезни:
— гемолитическая анемия без желтухи и водянки (анемическая форма);
— гемолитическая анемия с желтухой (желтушная форма);
— гемолитическая анемия с желтухой и водянкой (универсальный отек).

Патогенез изосерологического конфликта изучен сравнительно хорошо и представляется следующим образом: изоантигены плода, практически всегда не совместимого с матерью, через плаценту попадают в кровоток матери и сенсибилизируют ее организм, что проявляется в образовании у нее специфических изоантител. По данным Levine с соавт. (1941), для изосенсибилизации матери достаточно перехода 0,067 мл плодовой крови.

Материнские изоантитела, в свою очередь, проникают в кровоток плода, где связываются с его эритроцитами, содержащими специфический антиген, и вызывают разрушение плодовых эритроцитов, что приводит впоследствии к развитию анемии. Продукты распада эритроцитов частично выводятся из организма плода в материнский кровоток, частично накапливаются в организме плода в виде непрямого билирубина. Появление и нарастание прямого билирубина связано с тем, что на определенном этапе печень становится неспособной переводить непрямой билирубин в прямой, и он перестает выводиться почками. Нарушение функции печени ведет к гемодинамическим расстройствам и развитию универсального отека у плода.

Степень тяжести проявления иммуноконфликта между матерью и плодом зависит от ряда факторов:
— времени начала воздействия изоантител матери на плод;
— величины титра изоантител и их агрессивности;
— выраженности защитных свойств околоплодных вод, плодных оболочек;
— степени проницаемости плаценты;
— иммунного статуса самой матери.

Нельзя не отметить, что исход беременности для плода очень во многом зависит от правильной диагностики иммуноконфликта между матерью и плодом, своевременного проведения терапевтических мероприятий беременным и новорожденному.

Диагностику иммуноконфликта у беременных следует начинать с тщательного сбора анамнестических данных. Особое внимание уделяется акушерскому анамнезу, наличию в прошлом переливаний крови, осложнениям, связанным с ними, сведениям о характере и переносимости профилактических прививок.

Наличие в прошлом переливаний крови, самопроизвольных и искусственных абортов, мертворождений и рождений детей с гемолитической болезнью является показанием для срочного обследования женщины на наличие изоантител, ее мужа на группу крови, резус-фактор и при необходимости на генотип системы резус или других систем крови. У женщин — вирусоносителей (герпес, гепатит, цитомегаловирус и др.), а также у перенесших малярию или страдающих частыми простудными заболеваниями с ослабленным иммунологическим статусом уже в первую беременность могут развиться явления изосенсибилизации к антигенам плода и наблюдаться рождение ребенка с гемолитической болезнью. Сочетание изосенсибилизации с вирусной инфекцией значительно отягощает исход беременности для плода.

Серьезность осложнений, связанных с иммуноконфликтной беременностью, требует своевременной диагностики иммуноконфликта на ранних сроках беременности, проведения мер профилактики и лечения таких беременных, своевременного их родоразрешения и оказания необходимой помощи новорожденному В связи с этим следует помнить, что определенный контингент супружеских пар нуждается в высококвалифицированном обследовании.

Прежде всего такому обследованию подлежат:
— все беременные с резус-отрицательной кровью, мужья которых имеют резус-положительную кровь- беременные обследуются на наличие изоантител с регулярностью 1 раз в мес в первой половине беременности и 2 раза в мес во второй половине;
— все родильницы, дети которых страдают гемолитической болезнью новорожденных;
— все женщины, родившие мертвых детей, детей с универсальным отеком или детей с признаками гемолитической болезни.

При выявлении у беременной иммуноконфликтной беременности следует установить степень тяжести страдания плода. С этой целью проводятся дополнительные исследования околоплодных вод (плотность билирубина, величина титра изоантител, группа крови плода, резус-принадлежность плода и другие изоантигены, если были получены плодовые эритроциты).

Симптомы гемолитической болезни у новорожденного могут наблюдаться сразу после рождения или появиться через несколько дней, что особенно характерно для АВО-конфликта. Новорожденного нужно обследовать сразу после рождения. Дети от изосенсибилизированных матерей или подозреваемые на возможность развития у них гемолитической желтухи должны быть обследованы с использованием прямой пробы Кумбса и пробы Розенфильда. Эти реакции позволяют установить наличие на эритроцитах новорожденного комплексов антиген-антитело и, следовательно, возможность развития у него гемолитической болезни. Дети, кровь которых дала положительные пробы Кумбса или Розенфильда, нуждаются в исследовании почасового прироста билирубина с целью своевременного решения вопроса о заменном переливании крови.

Таким образом, особое внимание при обследовании беременных женщин следует уделять сбору анамнестических данных, обращая внимание на все возможные моменты, играющие роль в возникновении иммуноконфликтных реакций: перенесенные в прошлом переливания несовместимой крови, самопроизвольные и искусственные аборты, мертворождения, рождения детей с гемолитической болезнью.

Своевременное обследование таких женщин, включающее: иммуногенетические исследования супругов (во время или вне беременности), исследования крови женщин для определения наличия, характера и степени изоиммунизации в динамике, исследование фетальных эритроцитов (проницаемость плаценты), изосерологические исследования околоплодной жидкости, исследование крови новорожденных для получения показаний для соответствующего лечения ребенка.

Такая тактика позволяет правильно раскрыть механизм возникновения иммуноконфликта в каждом отдельном случае и решает целый ряд практически важных вопросов:
— прогнозирование возможного течения беременности;
— осуществление ранней диагностики иммуноконфликта и определение степени тяжести поражения плода;
— проведение профилактики резус-сенсибилизации у первобеременных;
— использование полученных данных о патогенезе иммуноконфликта для разработки и применения наиболее эффективных методов индивидуальной профилактики и лечения.

Важнейшим моментом в предупреждении развития изосенсибилизации у женщин является ее профилактика. Учеными разных стран предпринимались многочисленные попытки применения различных методов специфического и неспецифического предупреждения развития изосенсибилизации у беременных и лечения уже сенсибилизированных с целью уменьшения титра антител в материнском кровотоке и нейтрализации действия изоантител на плод.

Учитывая, что наиболее часто и более тяжело иммуноконфликт протекает по резус-фактору (D), эти исследования были направлены на предотвращение его у женщин с резус-отрицательной кровью. Было предложено проводить профилактику возникновения изосенсибилизации с помощью высоких доз резус-антител. Разработки велись из расчета необходимости быстрого удаления резус-положительных эритроцитов плода, попавших в кровоток матери в процессе родов, с помощью пассивно введенных резус-антител. Эритроциты плода и введенные резус-антитела, образуя комплексы антиген-антитело, быстро разрушаются и выводятся из организма, что позволяет предотвратить сенсибилизацию к резус-фактору.

С этой целью был разработан и внедрен в широкую практику специальный гипериммунный препарат анти-резус гамма-глобулин. Препарат вводится внутримышечно не позднее 72 ч с момента родов. Нужная доза иммуноглобулина анти-резус зависит от величины трансплацентарного кровотечения и должна рассчитываться индивидуально в каждом случае. Оценка трансплацентарного кровотечения проводится с помощью методов регистрации фетальных эритроцитов или фетального гемоглобина в кровотоке матери: цитологический метод Kleichauer — Betke, химический — Zipurski, изосерологический метод — Балика — Умбрумянц. Однако использование этих методов далеко не всегда возможно, особенно в рядовых родовспомогательных учреждениях.

Исследованиями установлено, что величина трансплацентарного кровотечения, как правило, не превышает 0,25 мл крови. Основываясь на этом, по рекомендации ВОЗ для связывания плодовых эритроцитов основной массе женщин вводится одна стандартная доза анти-резус иммуноглобулина. Одна доза содержит 200—300 мкг антител и способна связать 10 мл резус-положительных эритроцитов плода, что соответствует примерно 20 мл крови.

Для женщин с осложненным течением беременности (поздний токсикоз), перенесшим кесарево сечение, ручное отделение последа и другие осложнения родов, необходим индивидуальный учет трансплацентарного кровотечения или увеличение дозы вводимого иммуноглобулина, т.е. очень важно учитывать акушерскую ситуацию.

С целью профилактики развития сенсибилизации иммуноглобулин анти-резус следует вводить женщинам с резус-отрицательной кровью после самопроизвольного или искусственного прерывания беременности, которые также могут явиться причиной образования изоантител.

С внедрением препарата анти-резус гамма-глобулин в клиническую практику значительно сократилось число случаев возникновения резус-сенсибилизации у женщин после родов, самопроизвольных и искусственных абортов. Однако остаются случаи сенсибилизации, связанные с врачебными ошибками при переливаниях крови, а также случаи развития сенсибилизации в процессе самой беременности.

Для уменьшения действия антител на плод в процессе беременности предлагается целый ряд методов специфического и неспецифического лечения. С этой целью разными авторами были использованы без успеха сенсибилизация женского организма дифтерийными и тифозными вакцинами, трансфузиями цитратной крови, несовместимой по системе АВО, фруглюмином и даже кровью мужа. Авторы рассчитывали на то, что более сильные антигены подавят образование резус-антител. Т.Г. Соловьева (1956), З.Ф. Васильева (1972) пытались проводить лечение таких женщин частичными заменными переливаниями крови. Применялись: печеночная диета, лечение кислородом, растворами новокаина. О.А. Шуваева с соавторами (1969) предложила изосенсибилизированным беременным вводить большие дозы иммуноглобулина. Авторы полагали, что близкие к суточной потребности дозы будут тормозить образование резус-антител в организме.

В НЦ АГиП РАМН с 1970 года применяется метод пересадки кожного лоскута мужа женщинам с изосенсибилизацией. Л.С. Персианинов, В.М. Сидельникова (1973) рассматривали плод как гомотрансплантат по отношению к материнскому организму Пересаженный лоскут, по мнению авторов, с одной стороны, мог играть роль отвлекающего иммунологического фактора, с другой — с большей долей вероятности, фиксируя гуморальные антитела на своих антигенах той же специфичности, воспроизводит феномен «иммунологического усиления».

Одновременно с пересадкой кожного лоскута мужа все изосенсибилизированные беременные получают неспецифическую десенсибилизирующую терапию: 40% раствор глюкозы по 20 мл, 5% раствор аскорбиновой кислоты 4 мл, 50 мг кокарбоксилазы, все препараты вводились в/в- метионин 0,5 г, рутин 0,02 г, глюконат кальция 0,5 г три раза в сутки (для улучшения функции печени и снижения проницаемости сосудов), оксигенация, антианемическая терапия, димедрол или диазолин на ночь.

В последние годы значительно расширились методы обследования беременных. Применение эндокринологических, гемостазиологических, вирусологических и других методов исследования позволило выявить и с успехом коррелировать различные нарушения в материнском организме, осложняющие беременность.

Важным моментом при обследовании изосенсибилизированных беременных является выявление у них вирусной инфекции или активного вирусоносительства, что значительно отягощает исход беременности для плода. Лечение их во время беременности «иммуноглобулином человека для внутривенного введения» (доза рассчитывается по мере тяжести страдания) позволило значительно улучшить исходы беременности для плода у изосенсибилизированных женщин. Лечение проводится 2—3 раза за беременность при сроках 13—32 недели, в среднем по две дозы препарата через день в/в капельно, на курс 3 капельницы.

В последние годы все большее внимание клиницистов привлекают немедикаментозные методы гравитационной хирургии крови: плазмаферез, плазмосорбция, гемосорбция и другие методы во всех сферах медицины, в том числе и в акушерстве и гинекологии.

Ряд авторов сообщает о возможности проведения гемосорбции и плазмафереза для лечения иммунологического конфликта при беременности, гемолитической болезни плода и новорожденного. После этого значительно снижается титр антител, улучшается общее состояние беременных, функции печени и почек. Авторы рекомендуют начинать лечение как можно раньше, если у женщин наблюдается высокий титр изоантител и у плода имеются признаки гемолитической болезни по данным ультразвукового исследования.

Среди различных методов экстракорпорального очищения крови плазмаферез занимает особое место, благодаря своей простоте выполнения, меньшей травматичности при высокой степени терапевтической эффективности. Плазмаферез у беременных с иммуноконфликтной беременностью проводится под строгим контролем титра изоантител. Курс терапии плазмаферезом проводится, как правило, с 1-го триместра беременности. Методом выбора является прерывистый плазмаферез. Основными моментами прерывистого плазмафереза являются: поэтапная эксфузия крови у пациентки, разделение ее на плазму и эритроцитарную массу при помощи центрифугирования, извлечение плазмы и реинфузия аутоэритроцитов пациентке.

По окончании аутотрансфузии эритроцитов описанный цикл повторяется (отсюда название — «прерывистый плазмаферез»). Количество циклов (обычно 2—3) зависит от общего объема экс-фузии плазмы, который в среднем составляет 600—800 мл. Во время центрифугирования крови и после него пациентке проводится плазмозамещение коллоидными, кристаллоидными и белковыми препаратами в соотношении 1,2:1. Курс лечения составляют 2—3 сеанса плазмафереза, которые проводятся с интервалом 2—3 дня.

Вне беременности противопоказаний для плазмафереза практически не существует. Курсы лечения, проводимые с целью подготовки женщин к желанной беременности, способствуют снижению титра изоантител, лечению вирусной инфекции, ДВС-синдрома и других патологических состояний. Во время беременности противопоказанием к проведению плазмафереза будут являться низкие показатели гемоглобина (ниже 100 г/л), общего белка сыворотки крови (ниже 60 г/л) и гипокоагуляция.

При сочетании иммуноконфликтной беременности с вирусной инфекцией в комплекс терапии в 3-м триместре беременности необходимо включать эндоваскулярное лазерное облучение крови (ЭЛОК). Это обусловлено широким диапазоном терапевтического воздействия, практически отсутствием побочных эффектов лечения. Лазерное излучение непосредственно воздействует на мембраны клеток, ферментные системы и рецепторный аппарат организма на разных уровнях его организации — субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системном.

Курс лечения составляет 7—10 процедур и проводится на аппарате УЛФ-01 путем внутривенного облучения крови при мощности 1 мвт и длине волны 0,63 нм. Время экспозиции — 15 мин.

Противопоказаниями данного метода лечения являются заболевания кроветворной системы, миома матки, истинные опухоли яичников, фиброзно-кистозная мастопатия.

Дальнейшая разработка экстракорпоральных методов лечения, изучение их влияния на организм женщины, плода и новорожденного, применение коррелирующей комплексной терапии у беременных будут способствовать снижению тяжести иммуноконфликта между матерью и плодом и проявлений гемолитической болезни у плода и новорожденного.

В.Н. Кулаков, В.Н. Серов, A.M. Абубакирова, Т.А. Федорова