Пептидные гормоны плаценты

Хорионический гонадотропин

По структуре он сходен с гормонами аденогипофиза и состоит из двух субъединиц, аир, соединенных между собой нековалентными связями. Каждая субъединица кодируется отдельной мРНК. Альфа-субъединица ХГ содержит 92 аминокислоты, имеет молекулярную массу 16 000 и идентична -субъединицам ЛГ, ФСГ и ТТГ. Бета-субъединица ХГ с молекулярной массой 23 000 содержит ряд детерминант, обеспечивающих связывание гормона с рецепторами на поверхности клеток и специфическое действие гормона. Ее аминокислотная последовательность очень близка к -субъединице ЛГ, имеющей несколько меньшую молекулярную массу. За синтез -субъединиц ХГ и ЛГ отвечают восемь генов, расположенных на 19-й хромосоме: один из них кодирует ЛГ, а семь — ХГ, причем экспрессируются лишь два или три из них. Специфичность -субъединицы ХГ обусловлена уникальной последовательностью аминокислот С-концевого участка. Это позволяет дифференцировать ХГ и ЛГ с помощью РИА. В молекуле ХГ содержится много гликозилированных участков, вследствие чего он медленнее, чем ЛГ, выводится из крови, поэтому его аналогам отдают предпочтение при стимуляции яичников.

Видео: Препарат «Источник жизни» Гидролизат плаценты

Ранее полагали, что ХГ синтезируют клетки цитотрофобласта, но в настоящее время считается, что данный гормон образуется главным образом в синцитиотрофобласте. ХГ могут синтезировать все ткани трофобласта, в том числе его опухоли (при трофобластической болезни ХГ секретируется даже в отсутствие беременности и недавних родов). Свободная -субъединица ХГ избыточно секретируется в первые несколько недель беременности- впоследствии повышается образование -субъединицы, и по мере развития беременности соотношение - и -субъединиц возрастает. На протяжении большей части беременности в крови присутствуют в основном целые молекулы ХГ или свободные -субъединицы. тогда как -субъединицы определяются не всегда и в малых количествах.

Основные функции ХГ — стимуляция выработки прогестерона, эстрогенов и релаксина желтым телом и увеличение продолжительности расцвета желтого тела (в отсутствие беременности оно подвергается инволюции через 10— 14 сут). Влияние ХГ на стероидогенез в плаценте пока не подтверждено. Вероятно, ХГ обеспечивает начальные этапы дифференцировки половых органов плода мужского пола, усиливая синтез тестостерона в яичках. Роль ХГ в развитии яичников плода неизвестна. Дальнейшая дифференцировка половых органов происходит под влиянием ЛГ и ФСГ, образующихся в гипофизе плода. Уровень этих гормонов постепенно увеличивается и достигает максимума в 20—25 нед беременности, а затем снижается. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что ХГ обладает иммуносупрессивным действием и его высокая концентрация в плаценте, так же как и прогестерон, предотвращает отторжение плода материнским организмом. Однако высокоочищенный ХГ не обладает иммуносупрессивным действием, поэтому данный вопрос пока до конца не выяснен.

Выработка ХГ плацентой, по-видимому, не зависит от внешних воздействий. In vitro синтез ХГ усиливают цАМФ, эпидермальный фактор роста и гонадолиберин. Возможно, образующийся в цитотрофобласте гонадолиберин стимулирует секрецию ХГ синцитиотрофобластом. Концентрация гонадолиберина в плаценте достигает максимума тогда же, когда и концентрация ХГ, а после 20 нед беременности она снижается. Не исключено, что увеличение выработки прогестерона и эстрогенов плацентой в конце I триместра тормозит секрецию ХГ по механизму отрицательной обратной связи. Аналогичным образом ЛГ уменьшает выработку гонадолиберина в гипоталамусе.

ХГ можно обнаружить в крови женщины через 6 сут после овуляции. Уровень ХГ резко возрастает после имплантации и в первые 4—5 нед беременности удваивается каждые 1,3— 2 сут, достигая максимальных к 8— 10 нед, затем снижается до 10 000— 20 000 мМЕ/мл к 20 нед и сохраняется относительно неизменным до конца беременности. Уровень ХГ в овуляторном менструальном цикле перед началом менструации составляет 50-250 мМЕ/мл.

Определение уровня ХГ может помочь в раннем выявлении некоторых осложнений беременности. При подозрении на внематочную беременность по уровню ХГ можно определить, беременна ли женщина- кроме того, в подавляющем большинстве случаев внематочной беременности уровень ХГ ниже, чем должен был бы быть при данном сроке беременности, и нарастает слишком медленно. Плодное яйцо можно увидеть в матке с помощью влагалищного УЗИ, когда уровень ХГ в сыворотке достигает 2000 мМЕ/мл. Концентрация ХГ в сыворотке может иметь прогностическое значение и при угрожающем аборте. При самопроизвольных абортах в I триместре уровень ХГ обычно снижается или перестает нарастать. Определение ХГ используется также для диагностики трофобластической болезни (его концентрация в этом случае нередко превышает 200 000 мМЕ/мл) и оценки эффективности ее лечения. После эвакуации пузырного заноса ХГ должен исчезнуть из сыворотки (т. е. его концентрация должна снизиться до уровня менее 5 мМЕ/мл по первому стандартному препарату) в течение 13—15 нед. Отсутствие снижения уровня ХГ позволяет рано выявить трофобластическую опухоль или хориокарциному. По мнению некоторых специалистов, о трофобластической опухоли можно думать, если после эвакуации пузырного заноса содержание -субъединицы ХГ в сыворотке превышает общий уровень гормона.

Недавно в моче был обнаружен фрагмент -субъединицы ХГ, состоящий из остатков _6-40 и _56-92, соединенных дисульфидными связями, и двух углеводных цепей с малым содержанием сиаловых кислот, прикрепленных к N-концам. Высокий уровень этого фрагмента наблюдается у беременных, при трофобластической болезни и некоторых злокачественных новообразованиях. В норме данный фрагмент в сыворотке практически не определяется. Полагают, что присутствие его в моче обусловлено деградацией молекул ХГ или -субъединицы ХГ в почках или других тканях. Происхождение и патогенетическое значение этого вещества окончательно не изучены. Недавно было высказано предположение, что этот фрагмент не определяется в РИА из-за одновременного присутствия в сыворотке крупных молекул.

Плацентарный лактоген

Плацентарный лактоген был впервые выделен из человеческой плаценты в начале 1960-х гг. В опытах на животных было обнаружено, что он, как и пролактин, способен стимулировать лактацию. Плацентарный лактоген представляет собой полипептидную цепь из 191 аминокислоты с молекулярной массой около 22 000, содержащую две дисульфидные связи. Аминокислотная последовательность гормона гомологична СТГ и в меньшей степени — пролактину. Семейство из пяти генов, кодирующих СТГ и плацентарный лактоген, расположено на 17-й хромосоме. При этом СТГ кодируют два гена, а плацентарный лактоген — три, один из которых функционально неактивен.

По-видимому, плацентарный лактоген синтезируется исключительно синцитиотрофобластом, т. е. полностью дифференцированным трофобластом. На протяжении всей беременности концентрация мРНК, отвечающей за синтез плацентарного лактогена, в клетках синцитиотрофобласта остается относительно постоянной. Повышение уровня плацентарного лактогена в ткани плаценты и в сыворотке женщины, по-видимому, обусловлено увеличением количества синтезирующих его клеток по мере роста трофобласта. Определение плацентарного лактогена может оказаться полезным при оценке функции плаценты, так как этот гормон, в отличие от ХГ, быстро выводится из организма, а его концентрация в сыворотке зависит от массы плаценты. Плацентарный лактоген появляется в сыворотке в начале беременности, но чуть позже, чем ХГ, и впоследствии его уровень постоянно возрастает. К моменту родов плацентарный лактоген становится основным белком, секретируемым плацентой (на его долю приходится около 20% всей плацентарной мРНК), а его концентрация в сыворотке достигает 5—15 мкг/мл.

Физиологическая роль плацентарного лактогена, а также регуляция его синтеза и секреции во время беременности до конца не изучены. В большинстве исследований не удалось выяснить, влияют ли другие гормоны, нейропептиды и медиаторы на продукцию плацентарного лактогена. Возможно, определенную роль наряду с массой и состоянием плаценты играет характер питания (например, при голодании матери уровень плацентарного лактогена увеличивается). Это подтверждает предположение, что плацентарный лактоген участвует в регуляции липидного и углеводного обмена в организме беременной. Показано, что этот гормон стимулирует липолиз у человека и животных, повышает секрецию инсулина в ответ на углеводную нагрузку у человека и усиливает захват глюкозы жировой тканью, тем самым способствуя созданию внутриклеточных запасов энергии и глюкозы на случай дефицита питательных веществ. Несмотря на то что плацентарный лактоген гомологичен СТГ и пролактину, их действием на организм человека он практически не обладает. При дефектах генов, кодирующих плацентарный лактоген, и снижении его уровня (и даже при полном его отсутствии) возможно нормальное течение беременности и развитие плода. Вероятно, плацентарный лактоген дублирует действие СТГ и пролактина и не является абсолютно необходимым для развития беременности. Однако неизвестно, чем бы закончились эти беременности, если бы матери пришлось голодать.

В 1960-х и 1970-х гг., вскоре после открытия плацентарного лактогена, проводились многочисленные исследования его уровня в сыворотке матери в зависимости от состояния плода и плаценты.

Изучение вышеприведенных результатов показало, что уровень плацентарного лактогена в сыворотке женщины зависит главным образом от размеров плаценты и кровоснабжения плаценты и матки. Поэтому при угрозе гибели плода уровень плацентарного лактогена может оставаться прежним. С другой стороны, понижение концентрации плацентарного лактогена часто сочетается с плацентарной недостаточностью или нарушением поступления пептидов в кровоток матери. Эти нарушения легко можно диагностировать другими способами, поэтому исследование уровня плацентарного лактогена имеет весьма ограниченное применение.

Однако физиологическая роль данного вещества в развитии беременности и плода еще недостаточно изучена.

Хорионический ТТГ

В конце 1960-х гг. из плаценты было выделено белковое вещество, по свойствам похожее на ТТГ. Первоначально полагали, что это хорионический ТТГ, но доказательств его образования в плаценте не было получено. В настоящее время считают, что легкий тиреотоксикоз в начале беременности и при трофобластической болезни обусловлен слабым ТТГ-подобным действием ХГ.

Производные проопиомеланокортина

В 1970-х гг. впервые предположили, что в плаценте образуются производные проопиомеланокортина — АКТГ, -липотропин и -эндорфин. Впоследствии обнаружили, что в плаценте эти гормоны не только синтезируются, но и претерпевают посттрансляционные изменения. Синтез производных проопиомеланокортина в плаценте регулируется кортиколиберином- некоторое количество этого гормона синтезируется в самой плаценте, что заставляет предположить наличие в плаценте короткой петли обратной связи. Любопытно, что глюко-кортикоиды не угнетают образование кортиколиберина в плаценте, а стимулируют его. Остается невыясненным, как действуют на мать и плод кортиколиберин и производные проопиомеланокортина, образующиеся в плаценте — через кровоток, аутокринно или паракринно.

Другие пептиды и белки, образующиеся в плаценте

Недавно Petraglia et al. обнаружили, что в человеческой плаценте образуются ИФР-1 и ИФР-II. Структура плацентарного белка 12, присутствующего в сыворотке матери и плода, а также в околоплодных водах, аналогична ИФР-связывающим белкам. В плаценте обнаружены также релаксин, ингибин, активин и трансформирующие факторы роста (ранее полагали, что эти вещества синтезируются только в яичниках).

Как уже упоминалось, в плаценте образуются гонадолиберин и кортиколиберин. Оказалось также, что плацентарная ткань содержит и, по-видимому, синтезирует и другие гормоны, которые всегда считались нейропептидами: вещество, напоминающее тиролиберин, -эндорфин, окситоцин, соматостатин, динорфин, энкефалины, нейропептид Y и соматолиберин. Влияние этих веществ на эндокринный статус матери и плода до конца не установлено и представляет собой широкое поле для будущих научных разработок.

Пролактин

Клетки децидуальной оболочки, образующейся из эндометрия в конце каждого менструального цикла и участвующей в формировании материнской части плаценты, синтезируют белок, аналогичный пролактину. Установлено, что основное количество пролактина, обнаруживаемого в околоплодных водах, образуется не в эндокринных железах матери или плода, а в децидуальных клетках. На протяжении беременности содержание пролактина в околоплодных водах определяется не его уровнями в сыворотке матери и плода, а объемом децидуальной оболочки и ее способностью к синтезу пролактина in vitro. Уровень пролактина максимален во II триместре, а в III постепенно снижается. Однако к моменту родов концентрация пролактина в околоплодных водах оказывается выше, чем в сыворотке матери и плода. В отличие от гипофизарного пролактина, секреция пролактина децидуальными клетками не подавляется дофамином и его агонистами и не стимулируется тиролиберином. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что децидуальный пролактин регулирует объем и осмолярность околоплодных вод. У макак резус скорость созревания легких плода пропорциональна уровню пролактина в околоплодных водах, но у человека такой зависимости не обнаружено.