Клинические и паразитологические аспекты взаимодействия возбудителей клещевых инфекций: боррелиоза и клещевого энцефалита

На территории России практически все очаги иксодового клещевогоборрелиоза (ИКБ) и клещевого (весенне-летнего) энцефалита (КЭ)являются сопряженными. Эта проблема стоит особенно остро в техрегионах, где переносчиком КЭ является таежный клещ Ixodespersulcatus Schulze, основной резервуар наиболее вирулентныхштаммов КЭ восточного типа и возбудителей нейроберрелиоза Borreliagarinii и B. garinii штамм NT29 [2]. На большей частиобследованных территорий экстенсивность заражения клещей боррелиямивыше, чем вирусом КЭ. Таким образом наличие микстинфекций у лиц,отметивших присасывание клещей должно быть скорее правилом нежелиисключением.

Между тем противоречие между встречаемостью вируса и боррелийв клещах и характером заболеваний людей до сих пор не привлекалодолжного внимания. По данным Е.Э. Лайковской и соавторов [4] вклещах, снятых с пациентов, больных клещевым боррелиозом, в 72.2%случаев обнаруживали вирус КЭ. Между тем у 249 пациентов с клиникойборрелиоза диагноз КЭ на основании серологического исследованиябыл поставлен лишь у 12 больных, т.е. в 4.8%. Еще у 6 человек(2.4%) был поставлен диагноз смешанной инфекции: ИКБ и КЭ. Такимобразом разница в потенции возникновения КЭ и его клиническихпроявлений вместе с ИКБ была тридцатикратной (72.2:2.4). Полностьюинаппаратные формы КЭ встречались вдвое чаще (12:6), чем клиническивыявляемые. Следовательно, «успешное» введение вируса (с репликацией,серологическим ответом и/или клиникой) встречалось в 10 раз реже,чем могло бы быть судя по уровню зараженности пациентов, к которымприсасывались зараженные клещи (72.2:7.2). Ослабление симптомовКЭ отмечала и Г.Н. Леонова (устное сообщение) в случаях наличиясмешанной инфекции. По данным этого автора при смешанной инфекцииу больных на Дальнем Востоке никогда не встречались тяжелые формыКЭ и редко – случаи средней тяжести. Полностью бессимптомный КЭв Свердловской области наблюдался при клещевом боррелиозе вдвоечаще, нежели манифестный [4]. Подобное взаимовлияние возбудителейразной природы не может быть случайным, тем более, что антагонистическоевзаимодействие боррелий и вируса КЭ отмечено ранее [12]: самкиI. persulcatus исходно, в природе, зараженные боррелиямилибо не воспринимали вводимый парентерально вирус КЭ высоковирулентного,«персулькатусного», штамма, либо в их организме репликация вирусадо высоких титров в значительном числе случаев тормозилась. Авторсчитает неслучайной существенную разницу в соотношении микстинфицированныхклещей к числу клещей с боррелиями и к числу особей зараженныхвирусом КЭ [13]. В разные годы и в разных регионах соотношениечисла микстов к числу клещей с боррелиями было во много раз меньше,чем к числу клещей с вирусом КЭ: в Сибири в 10-11 раз [3, 13],на Северо-западе, под Петербургом – в 32 раза [13].

Вместе с тем, с точки зрения возможностей передачи вируса КЭ,этот возбудитель должен был бы иметь абсолютное преимущество передборрелиями по следующим причинам:

  1. Вирус всегда реплицируется в клетках слюнных желез зараженныхим клещей, так как именно ткани эктодермального происхождения(слюнные железы в их числе) наиболее активно поддерживают репродукциювируса [9]. Боррелии встречаются в слюнных железах голодныхклещей сравнительно редко и только у интенсивно зараженных особей[6, 7].
  2. Вирус вводится с жидкой слюной в течение нескольких минутпосле присасывания, содержится в слюне не только самок, но исамцов [11] и успешно передается ими. Из самцов I.persulcatus, содержащих антигены вируса КЭ, вирусудавалось выделить методом биопроб на сосунках белых мышей в2 раза чаще, чем из самок- заболеваемость КЭ после укусов зараженныхсамцов в Западной Сибири регистрировалась в 4-4.5 раза чаще,чем после укусов зараженных самок [8]. В слюнных железах самцовотсутствуют альвеолы IV типа, ответственные за выработку цемента[9], и вводится только жидкая фракция слюны, а само присасываниедлится всего несколько минут. Самки между тем вводят в толщукожи цементную фракцию слюны, содержащую вирус, уже в первыечасы после присасывания. Между тем боррелий выявляли в цементеприсосавшихся самок I. persulcatus самоераннее через 18 ч [14], а в жидкой слюне нимф Ixodesscapularis Say – через 48 ч [17].
  3. Вирус вводится прямо в кровь, тогда как боррелиям всех патогенныхвидов необходимо пройти фазу распространения и репликации втолще кожи.

Таким образом именно боррелии должны были бы находиться в самомневыгодном с точки зрения успешности передачи положении.

Между тем при смешанных инфекциях зараженные клещи вызывают ИКБв 30 раз чаще, чем КЭ. Налицо, таким образом, выраженный антагонизммежду двумя типами возбудителей клещевых инфекций. Возможное объяснениеэтому феномену дано в работе А.Н. Алексеева [13], который, опираясьна обзор Грубхофера и Джиндрака [16], предположил, что лигандыборрелий могут блокировать процесс проникновения вирионов черезмембраны в клетки клещей. Причем эта блокада, видимо, может осуществлятьсяне только в кишечнике - основном месте обитания боррелий, но ив других тканях, в том числе – в гемоцитах, так как репродукциявируса затруднена и при парентеральном его введении [12]. Весьмавероятна блокада и клеток слюнных желез, так как при укусе микстинфицированныхклещей, в теле которых обнаружено наличие антигена вируса КЭ,в 93% случаев введения вируса, видимо, не происходит [4].

Анализируемый ниже случай микстинфекции безэритемной формы боррелиозаи КЭ подтверждает нашу гипотезу первичного проникновения вирусаи некоторого смягчения его клинического течения при наличии возбудителянейроборрелиоза. Смешанная инфекция не являлась неожиданностью,так как в Ленинградской области (в окрестностях Санкт-Петербурга)нами обнаружены клещи, одновременно зараженные и КЭ, и B.garinii, и B. garinii и Borreliaafzelii одновременно [15].

Больная М., 32 лет поступила в больницу №30 им. С.П. Боткина 04.07.00г. с жалобами на слабость, головнуюболь. В анамнезе – присасывание клеща 10.06.00г. (д. Строгино,Кировского р-на, Ленинградской обл. – ареал I. persulcatus).Клещ удален самостоятельно, гамма-глобулин не вводили. Заболела30.06.00г. на 20-й день после присасывания клеща, жалобы наумеренную головную боль. 01.07.00г. – температура 39.9о,усилилась головная боль, появилась слабость, ломота во всемтеле, тяжесть в поясничной области. Повышение температуры (до37.5о) наблюдалось с 1 по 8 июля. Лечилась самостоятельножаропонижающими, без эффекта. 04.07.00г. больная вызвала скоруюпомощь и была госпитализирована в Мариинскую больницу, где послеосмотра невропатолога и проведения люмбальной пункции поставлендиагноз - «клещевой энцефалит». 04.07.00г. переведена в больницу№ 30.

При поступлении общее состояние средней степенитяжести. В сознании, вялая, бледная, слизистые влажные. Кожныепокровы чистые. Пигментация в месте укуса клеща. Неврологическийстатус: зрачки одинаковой величины, фото реакция вялая. Глубокиерефлексы с конечностей симметричны, парезов нет, чувствительныхнарушений не выявлено. Умеренная ригидность затылочных мышц,симптом Кернига отрицательный. Пульс-90 в 1 мин., АД-110 мм.рт. ст. В легких жесткое дыхание, живот мягкий, безболезненный.Диагноз «клещевой энцефалит» подтвержден клинически и обнаружениемJgM антител к вирусу клещевого энцефалита в ИФА. Начато введениепротивоклещевого гамма-глобулина и проведение дезинтоксикационнойи симптоматической терапии. Гамма-глобулин 1/300 вводился 2раза по 6 мл в 1-й и 2-й день и 1 раз (9 мл) на 3-й день.

На фоне лечения состояние оставалось тяжелым,с отрицательной динамикой - нарастала общемозговая симптоматика,появились двоение в глазах, двусторонний птоз, дизартрия. Всвязи с нарастающими явлениями отека головного мозга на 8-йдень болезни больная была переведена в отделение реанимации.



Лабораторное обследование: Люмбальная пункция– 336/3 100% лимфоциты, белок 0.33 г/л. Анализ крови: эритроциты3.9 млн., гемоглобин 125 г/л., ЦП 0.96, лейкоциты 7.7 тыс.,п/я 8, с/я 74, лимфоциты 12, моноциты 6, СОЭ 42. Анализ мочи- без патологии. Биохимия: протромбиновый индекс 85%, глюкоза3.1 ммоль/л., креатинин 0.06ммоль/л., общий белок 66 г/л. Диагноз– «клещевой энцефалит средней тяжести, менингоэнцефалитическаяформа с поражением ядер 3 пары черепно-мозговых нервов» подтвержденневропатологом.

Проводилась дезинтоксикационная и противоотечнаятерапия, вводились антигипоксанты, сосудистые препараты. Поповоду обострения хронического аднексита вводился ампициллинвнутримышечно. Состояние медленно улучшалось: с 9-го дня болезнине лихорадила, головные боли больше не беспокоили, улучшиласьречь, исчезли двоение в глазах и птоз. При повторной пункциина 18-й день болезни - цитоз 268/3 100% лимфоциты, белок 0.73г/л.

Однако с 21-го дня болезни (через 41 деньпосле присасывания клеща) состояние вновь ухудшилось - росласлабость, появились боли в мышцах спины, явления пареза лицевогонерва справа. На основании клинической симптоматики (измененияв ликворе, парез лицевого нерва и корешковый синдром), а такжеположительной НРИФ с боррелиозным антигеном в титре 1/40 поставлендиагноз «клещевой боррелиоз по типу синдрома Бэннуорта». Проведены:лечение роцефином внутривенно в дозе 2 г в сутки в течение 14дней, баро- и физиотерапия, ЛФК. На фоне терапии состояние улучшилось,парез лицевого нерва регрессировал. При повторной пункции цитоз120/3 100% лимфоцитов, белок 0.5 г/л.

Больная с остаточными явлениями пареза лицевогонерва выписана (по ее настоянию) 04.08.00г. домой под наблюдениеневропатолога и инфекциониста.

В анализируемом случае диагноз клещевого энцефалита был поставленхотя и с запозданием (из-за позднего обращения и попытки самолечения),но верно, и правильно проведено патогномоничное лечение специфическимгамма-глобулином без предшествующей терапии доксициклином, чтообычно рекомендуется, особенно если в клеще визуально в темномполе или методом РНИФ обнаружены боррелии [6].



Больной «повезло», так как симптомы безэритемного нейроборрелиозапоявились лишь на 41 день после присасывания клеща, и только послеих появления была применена антибиотикотерапия роцефином – представителемцефалоспориновой группы антибиотиков. Однако известны и другиеслучаи заболевания, когда при отсутствии эритемы, «для профилактики»боррелиоза больным с присасыванием клеща в анамнезе назначаютдоксициклин – препарат тетрациклиновой группы.

Больная Ч., 46 лет, отметила присасываниеклеща на территории Свердловской области, где переносчикамиявляются исключительно I. persulcatus (сезон 1995 г.). Через5 дней после укуса клеща больная отметила появление субфебрильнойлихорадки и увеличение региональных месту укуса клеща лимфоузлов.При обращении к терапевту по месту жительства был заподозренИКБ, безэритемная форма и назначен курс лечения доксициклином.Больная отмечала некоторое улучшение состояния (уменьшение лихорадки)на 3-й день приема антибиотиков. На 5-й день приема антибиотиков( через 10 дней после укуса) наблюдался резкий подъем температурыдо 40о С, интенсивная головная боль, нарастающаязаторможенность и в течение первых двух дней фебрильной лихорадкиразвились явления грубого верхнего вялого парапареза с синдромом«свислой» головы и бульбарным синдромом. На 56 день заболеваниябольная погибла.

В данном случае тяжелейшая форма КЭ наблюдалась при отсутствиивозможного смягчающего действия боррелиоза, а утяжеление состоянияв случае развившейся тяжелой энцефалополиоэнцефаломиелитическойформы КЭ у больной Ч. могло быть связано с активацией вируса КЭантибактериальными препаратами.

Антибактериальные препараты являются базовыми в лечении клещевогоборрелиоза и микстинфекций, а также используются для лечения интеркуррентныхинфекций (пневмонии, инфекция мочевыводящих путей и др.) при тяжеломтечении КЭ с сопутствующими заболеваниями. Известно, что большинствоантибактериальных препаратов обладает теми или иными иммуносупрессивнымисвойствами, и эти свойства могут быть косвенной причиной стимуляциирепродукции вируса КЭ.

Г.В. Маленко и соавторы [5] сгруппировали антибиотики по степениих влияния на персистирующий вирус КЭ: 1) сильные активаторы– стрептомицин, тетрациклин- 2) слабые активаторы: цефамезин,флоримицин, канамицин- 3) вещества без эффекта: ристомицин,пенициллин, ампициллин, леваридин, левомицетин.

Доксициклин, который безосновательно применили в случае больнойЧ., может быть и не был причиной гибели больной: в Свердловскойобласти циркулируют достаточно вирулентные, восточные штаммы (геновиды)вируса КЭ, но он мог способствовать утяжелению течения заболевания.Так, патоморфологи доказали наличие развития выраженного вторичногоиммунодефицитного состояния на ранних стадиях КЭ за счет поражениявирусом лимфоидных органов (лимфоузлов, тимуса, селезенки) [1]и, вследствие этого, создание благоприятных условий для диссеминациии персистенции вируса КЭ. Таким образом, можно предположить, чтопри использовании антибиотиков иммунодефицитное состояние можетусиливаться и способствовать проявлению более тяжелых острых формболезни или хронизации процесса. Заметим, что применение антибиотика3-й группы (ампицилина) по поводу аднексита не привело к утяжелениюКЭ у больной М.

Еще в одном случае при наличие эритемы после укуса I.persulcatus был назначен антибиотик из группы аминогликозидов– гентамицин. Явилось ли это причиной утяжеления течения КЭ, утверждатьзатруднительно, однако ускорение патологического процесса вследза применением антибиотика исключить нельзя.

Больной К., 64 лет, пенсионер, укус клещаотрицал, но регулярно был в лесу в районе деревни Тугулым (Свердловскаяобласть - ареал I. persulcatus). Не вакцинирован. Считал себябольным с 04.07.98г., когда заметил подъем температуры до 37.8оС и эритему диаметром около 6 см в паховой области. Обратилсяза помощью на 5-й день заболевания по поводу ИКБ, эритемнойформы. Больному был назначен внутримышечно гентамицин. На 9-йдень заболевания больного госпитализировали в стационар по местужительства с фебрильной лихорадкой, интенсивными головными болями,явлениями правостороннего гемипареза. Состояние больного расцениваликак острый КЭ, менингоэнцефалитическая форма, тяжелое течение,в сочетании с ИКБ. В спинномозговой жидкости на 12-й день болезнисмешанный, преимущественно лимфоцитарный, плеоцитоз (440 лимфоцитови 98 с/ядерных). На 13-й день болезни больного перевели в неврологическоеотделение ОКБ № 1 (Екатеринбург) в крайне тяжелом состояниис явлениями выраженного менингеального синдрома, с нарушениемсознания с постепенным углублением от дезориентации до сопора- комы (на15-17-й день болезни), симптомами поражения стволаголовного мозга на различных уровнях (глазодвигательные нарушения:полуптоз справа, анизокория S>D, офтальмопарез кнаружи ивверх, нистагм грубый горизонтальный и вертикальный- бульбарныерасстройства: снижение глоточных рефлексов S

При остром течении заболевания наличие длительной персистенциивируса исключается, а возможное антагонистическое действие боррелийбыло исключено ранним применением антибиотика, хотя и по видимымпоказаниям – наличию эритемы.

В пользу именно последней гипотезы говорит и следующий разбираемыйслучай больного Г., отметившего присасывание клеща также в Свердловскойобласти. Этому больному был назначен антибиотик еще раньше, чембольному К. – на 3-й день после присасывания клеща вследствиераннего появления эритемы.

Больной Г., 23 лет, присасывание клеща в лесу,в Талицком районе 04.07.98г. в левую подмышечную область. Невакцинирован, профилактический иммуноглобулин не вводился. На3-й день после снятия клеща (07.07.98г.) заметил эритему диаметром10-12 см и начал принимать миноциклин по 100 мг 2 раза в суткипо рекомендации терапевта. На следующий день появились «по телукрасные пятна». 12.07.98г. на фоне температуры 40о С,развился судорожный приступ с потерей сознания до комы. Былгоспитализирован в реанимационно-анастезиологическое отделениепо месту жительства. Через 3 дня (15.07.98г.) больной пришелв сознание, переведен в неврологическое отделение с явлениямидвусторонней недостаточности (больше справа) и грубым менингеальнымсиндромом. 18.07.98г. у больного на фоне высокой лихорадки развилисьдва общесудорожных припадка с последующим усилением слабостив правых конечностях и элементами моторной афазии. В дальнейшемнаблюдался постепенный регресс неврологической симптоматикии больной был выписан 10.08.98г. (на 30-й день болезни) с церебрастеническимиявлениями и легкой пирамидной недостаточностью (больше справа).ИФА к вирусу КЭ на 18-й день болезни ( IgM - 1:640, IgG - 1:1280),ИФА к боррелиям на 13-й день болезни (IgM – не обнаружены, IgG- положительный тест). Таким образом, окончательный диагнозбольного - микстинфекция: острый КЭ, энцефалитическая формас эписиндромом и двусторонней пирамидной недостаточностью, иИКБ, эритемная форма.

В описанном случае миноциклин – препарат группы тетрациклинов– рано примененный резко «выключил» реакцию на присутствие боррелийи, вероятно, спровоцировал острое течение КЭ.

Однако взаимодействие вируса КЭ и боррелий в теле больного можетиметь значение и для возможности лечения боррелиоза на фоне инаппарантнойформы КЭ. Описан случай, когда у больного, несмотря на профилактическоелечение доксициклином, последовавшее за обнаружением боррелийв присасывавшемся клеще, развилась эритематозная форма ИКБ и росттитра антител к боррелиям. В этом же клеще был обнаружен антигенвируса КЭ [10], но симптомы КЭ у больного не появились. Рассмотренныеранее случаи несоответствия частоты встречаемости антигена вирусаКЭ в микстинфицированных (вирусом и боррелиями) клещах и болеечастых клинических проявлений именно боррелиоза по сравнению сКЭ [4], а также устойчивости боррелий к антибиотику может свидетельствоватьне только в пользу гипотезы об угнетении возможностей передачивируса клещем под влиянием присутствия боррелий, но и об измененияхсвойств самих боррелий в результате сосуществования вместе с вирусомв организме клеща. Это предположение тем более вероятно, что антибиотикоустойчивостьу боррелий неизвестна, а применение доксициклина в очагах боррелиозов,где человек является тупиковым хозяином для их циркуляции, неможет способствовать выработке устойчивости к каким бы то ни былолечебным препаратам.

Вышеизложенное позволяет сделать следующие предварительныевыводы:

  1. Существует выраженное взаимодействие между возбудителями клещевыхинфекций бактериальной и вирусной природы как в клеще-переносчике,так и в организме пациента.
  2. Кажущиеся преимущества развития инфекции при введении вирусаКЭ зараженным переносчикам (рано, быстро, прямо в кроветок)не реализуются в присутствии боррелий.
  3. Применение антибиотиков, рекомендуемых для лечения и профилактикиборрелиоза (в частности, доксициклина), обладающих активирующимдействием на вирус КЭ, может приводить к утяжелению теченияэнцефалита и гибели пациента.
  4. Ранняя профилактика боррелиоза - через сутки после присасываниязараженного боррелиями клеща - может быть рекомендована толькопри отрицательном результате исследования присосавшегося клещав РНИФ на антиген КЭ.
  1. Конев В.П. Межорганные взаимоотношения в морфогенезе острогоклещевого энцефалита// Актуальные вопросы медицинской вирусологии:Сборник научных трудов. Екатеринбург, 1994. С. 136-141.
  2. Коренберг Э.И., Горелова Н.Б., Постик Д. и др. Резервуарныехозяева и переносчики боррелий - возбудителей иксодовых клещевыхборрелиозов в России// Журн. микробиол. 1997. N 6. С. 36-38.
  3. Коренберг Э.И., Щербаков С.В., Баннова Г.Г. и др. Зараженностьклещей Ixodes persulcatus возбудителями болезниЛайма и клещевого энцефалита одновременно// Паразитология. 1990.Т. 24, вып. 2. С. 102-105.
  4. Лайковская Е.Э., Лесняк О.М., Волкова Л.И. и др. Микст-инфекцияЛайм-боррелиоза и клещевого энцефалита// Проблемы клещевых боррелиозов/ред. Э.И. Коренеберг. М.: Центр по боррелиозам ГК сан.-зап.надзора РФ, 1993. С. 93-98.
  5. Маленко Г.В., Погодина В.В., Фролова М.П., Иванникова Т.А.Стратегия антибиотиков для терапии бактериальных инфекций, ассоциирующихсяс хроническим клещевым энцефалитом// Вопросы вирусол. 1996.№ 3. С. 138-141.
  6. Москвитина Г.Г. Экстренная профилактика иксодовых клещевыхборрелиозов на основе индикации возбудителя в присосавшихсяклещах: Автореф. дисс. … канд. - Москва, 1996.
  7. Москвитина Г.Г., Коренберг Э.И., Спилман Э., Щеголева Т.В.О частоте генерализованной инфекции у взрослых голодных клещейрода Ixodes в очагах боррелиозов России и США// Паразитология.1995. Т. 29, вып. 5. С. 353-360.
  8. Пеньевская Н.А. Индикация вируса клещевого энцефалитав присосавшихся переносчиках как основа оценки риска заражениялюдей и совершенствования тактики экстренной профилактики: Автореф.дис. … канд. - Москва, 1989.
  9. Стефуткина Л.Ф. Морфологические и вирусологические особенностиинфекции вирусом клещевого энцефалита клеток и тканей иксодовыхклещей: Автореф. дис. … канд. - Москва, 1989.
  10. Черногор Л.И., Горин О.З., Иванова Л.В., Злобин В.И. Эпидемиологияи профилактика клещевого боррелиоза в Восточной Сибири// Международ.науч. конф. «Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции,переносимые клещами» 24-26 сент. 1996 г., Листвянка, Иркутск.Тез. докл. Иркутск, 1996. С. 98-99.
  11. Чунихин С.П., Алексеев А.Н., Решетников И.А. Экспериментальноеизучение роли самцов иксодовых клещей в циркуляции вируса клещевогоэнцефалита// Мед. паразитол. 1989. N 3. С. 86-87.
  12. Alekseev A.N. The pathogen-vector interface: A history ofparadigms// Acarina. 1999. Vol. 7, N 2. P. 111-120.
  13. Alekseev A.N., Arumova E.A., Vasilieva I.S. Borrelia burgdorferisensu lato in the female cement plug of Ixodes persulcatusticks (Acari, Ixodidae)// Exp. Appl. Acarol. 1995. Vol. 19.P. 519-522.
  14. Alekseev A.N., Burenkova L.A., Vasilyeva I.S. et al. Preliminarystudies on virus and spirochete accumulation in the cement plugof ixodid ticks// Exp. Appl. Acarol. 1996. Vol. 20. P. 713-723.
  15. Antykova L., Tokarevich N. Epidemiology of diseases due totick Borrelia in St. Petersburg// VIII Intern. Conf.Lyme Borreliosis and other Emerging Tick-Borne Diseases. Munich,Germany, June 20-24, 1999. Abstr. book. Munich, 1999. P. 67.
  16. Kemp D.H., Stone B.F., Binnington K.C. Tick attachment andfeeding: Role of the mouthparts, feeding apparatus, salivarygland secretions and the host response// Physiology of ticks/Eds. Frederick D. Obenchain, Rachel Galin. Oxford, New York,Toronto, Sydney, Paris, Frankfurt: Pergamon Press Ltd., 1982.P. 119-168.
  17. Shih C.M., Spielman A. Prevention of infection by the agentof Lyme disease by topical treatment// Am. J. Trop. Med. Hyg.1992. Vol. 47, N 4 (Suppl.). P. 212-213

Похожее