Акушерство и гинекология-

А.С. Анкирская

Научный центр акушерства, гинекологиииперинатологии РАМН, Москва

consilium-medicum.com/media/gynecology/n3/80.shtml

Учение о нормальной микрофлоре организма человека в настоящеевремя находится в центре внимания клинических микробиологов. Этосвязано с тем, что на фоне урбанизации человеческого обществаи нарастающих экологических проблем, в эру антибиотиков и в условияхдействия других факторов, влияющих на иммунный статус макроорганизма,происходят значительные изменения в эволюционно сложившихся микробиоценозахчеловеческого организма. Как следствие этого процесса можно рассматриватьвозрастающую роль условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) приинфекционных заболеваниях, в том числе и при акушерской патологии.Достижения научно-технического прогресса, в частности возросшийметодический уровень исследований в клинической микробиологии,позволили по-новому оценить значение нормальной микрофлоры дляорганизма человека. Было показано, что нормальная микрофлора влагалищаобеспечивает так называемую колонизационную резистентность (КР)генитального тракта. КР подразумевает совокупность механизмов,обеспечивающих постоянство количественного и видового составанормальной микрофлоры, что предотвращает заселение влагалища патогеннымимикроорганизмами или чрезмерное размножение УПМ, входящих в составнормального микроценоза, и распространение их за пределы своихэкологических ниш.

Как и другие микроценозы, вагинальный микроценоз у женщин репродуктивноговозраста в норме состоит из постоянно обитающих микроорганизмов(индигенная, автохтонная микрофлора) и транзиторных (аллохтонная,случайная микрофлора). Индигенная микрофлора доминирует по численностипопуляции, хотя количество видов, представляющих ее, невеликов отличие от видового разнообразия транзиторных микроорганизмов,общая численность которых в норме не превышает 3-5 % от всегопула, составляющего микроценоз. Состояние КР влагалища связываютименно с резидентной микрофлорой, которая у женщин репродуктивноговозраста представлена обширной группой лактобацилл. Благодаряспецифической адгезии на эпителиальных клетках образуется биопленка,состоящая из микроколоний лактобацилл, окруженных продуктами ихметаболизма, - гликокаликсом.

Старые представления о микрофлоре влагалища, бытующие со временДедерлейна, как однородной и постоянной, в настоящее время кардинальнопересматриваются, что связано с современными методическими возможностямикультивирования микроорганизмов. Результаты современных исследованийпозволяют характеризовать вагинальную микроэкосистему как весьмадинамичную и многокомпонентную по видовому составу. Строгая эстрогензависимостьявляется ее отличительной особенностью и объясняет динамическуюизменчивость в разные периоды жизни женщины (детский возраст,половое созревание, репродуктивный период, постменопауза) и напротяжении менструального цикла в репродуктивном возрасте.

Расшифровка, понимание механизмов, обеспечивающих физиологическуюроль индигенной микрофлоры влагалища, открывают пути к профилактикеразличных патологических состояний.

Приходится учитывать, что исследователи при изучении составамикрофлоры влагалища использовали различные (не стандартные) методывзятия проб, включали в исследования различные по набору и качествупитательные среды и методы культивирования микроорганизмов, которыепозволяли выделять из вагинального отделяемого определенный, частодалеко не полный, спектр микроорганизмов. Поэтому сравнительныйанализ работ в значительной мере затруднителен. Если к этому добавитьеще необходимость учета таких факторов, как возраст, дни менструальногоцикла, использование контрацептивов, интенсивность половой жизни,исключение беременности и соматической патологии, которая влияетна уровень половых гормонов, то становится очевидным, сколь трудноопределить средние показатели параметров вагинальной микроэкосистемы.

Тем не менее проведенные исследования свидетельствуют, что уздоровых женщин репродуктивного возраста общее количество микроорганизмовв вагинальном отделяемом составляет 6 - 8,5 lg КОЕ/мл (или на1 г) и состоит из разнообразных видов, число которых может достигать40 и более. Доминирующими бактериями влагалищной среды являютсяLactobacillus spp. (95-98 %) - большая группа бактерий, в основноммикроаэрофилов. Значительно меньшую долю составляют облигатно-анаэробныевиды лактобацилл. Несмотря на разнообразие видового состава лактобацилл,выделяемых из влагалища здоровых женщин (более 10 видов), не удаетсяопределить ни одного вида, который присутствовал бы у всех женщин.Чаще всего выделяются следующие виды лактобацилл: L. acidophilus,L.brevis, L.jensenii, L.casei, L.leishmanii, L.plantarum.По данным В.В. Муравьевой [1], при обследовании 40 здоровых женщинобнаружены лактобациллы 7 видов. Среди выделенных штаммов L.acidophilusсоставили 42,8%, L.paracasei - 18,6%, L.fermentans -14,3%, L.plantarum - 11,4%. Остальные виды встречалисьв единичных случаях. E.Magliano и соавт. [2], изучавшие частотувыделения различных микроорганизмов из влагалища здоровых женщин,установили наличие лактобацилл у 94% обследованных. При идентификации135 штаммов лактобацилл 88,9% отнесены к виду L.acidophilus, другиевиды встречались значительно реже: L.casei - 8%, L.fermentans- 4%, L.leichmanii -2%, L.cillabiosus - 1%.

Эстрогензависимая способность лактобацилл к адгезии на эпителиальныхклетках влагалища, продукция перекиси водорода и антибиотикоподобныхвеществ, способность при ферментативном расщеплении гликогенаобразовывать молочную кислоту, снижающую уровень рН до 4,0 - 4,5,обеспечивают наиболее благоприятные условия для жизнедеятельностилактобацилл и препятствуют размножению ацидофобных бактерий. Приэтом отмечаются низкий редокс-потенциал тканей, высокая концентрациякороткоцепочечных жирных кислот, низкая концентрация кислорода,что создает условия для относительного анаэробиоза и ограничиваетрост сопутствующих лактобациллам многочисленных видов УПМ, количествокоторых обычно на 2-5 порядков ниже, чем доминирующая группа лактобацилл.

Среди транзиторных микроорганизмов влагалища чаще других удаетсявыделить коагулазоотрицательные стафилококки (КОС), в первую очередьStaphylococcus epidermidis. Кроме того, Corynebacteriumspp., Bacteroides - Prevotella spp., Mycoplasma hominis, которыеобычно присутствуют в умеренном количестве (до 4 lg КОЕ/мл). Стольже часто, но в меньшем количестве встречаются Micrococcus spp.,Propionibacterium spp., Veilonella spp., Eubacterium spp.

Сравнительно редко (менее чем у 10% обследованных) обнаруживаютClostridium spp., Bifidobacterium spp., Actinomyces spp., Fusobacteriumspp., Ureaplasma urealyticum, Staphylococcus aureus, Neisseriaspp., E. coli и другие колиформные бактерии, Mycoplasmafermentans, Gardnerella vaginalis, Candida spp.

Как видно из приведенного перечня, видовое разнообразие вагинальноймикрофлоры велико, а возможные сочетания микроорганизмов стольмногочисленны, что можно говорить лишь о некоторых общих тенденциях.Так, большинство исследователей считают, что у здоровых женщинкроме лактобацилл чаще всего во влагалище обнаруживают непатогенныекоринебактерии и КОС - у 60-80 % обследованных. Среди облигатно-анаэробныхбактерий обращают внимание в первую очередь на группу Bacteroides- Prevotella, что связано с их высокой значимостью как этиологическихагентов при воспалительных заболеваниях гениталий. Эти бактериивстречаются в низких титрах у 55% здоровых женщин.

У здоровых женщин наиболее часто во влагалище обнаруживаютлактобациллы, непатогенные коринебактерии и коагулазонегативныестафилококки. Среди облигатно-анаэробных бактерий превалируютBacteroides и Prevotella.

Что касается изменений состава микрофлоры в зависимости от фазыменструального цикла, то можно отметить следующее. В первые дницикла снижается редокс-потенциал тканей и увеличивается pH содержимоговлагалища до 5,0 - 6,0. Это связано с появлением большого числадегенерированных клеток эндометрия и элементов крови. На этомфоне уменьшается общее количество лактобацилл и относительно увеличиваетсячисленность факультативно- и облигатно-анаэробных бактерий. Послеокончания менструального кровотечения популяция лактобацилл быстровосстанавливается и достигает максимального уровня в серединесекреторной фазы, когда содержание гликогена в эпителии влагалищасамое большое. Этот процесс сопровождается увеличением содержаниямолочной кислоты и снижением рН до 3,8 - 4,5. Во второй фазе менструальногоцикла абсолютно доминируют лактобациллы, а количество облигатныханаэробов и колиформных бактерий снижается. Приведенные данныедают основание полагать, что в первой (пролиферативной) фазе менструальногоцикла восприимчивость организма женщины к инфекции может возрастать.Этот вывод подтверждается клиническими наблюдениями. Частота воспалительныхосложнений после гистерэктомии у женщин, оперированных в первойфазе менструального цикла, составила 31,6%, а у оперированныхво второй фазе - 18%.

В первой (пролиферативной) фазе менструального цикла восприимчивостьорганизма женщины к инфекции может возрастать в результате уменьшенияколичества лактобацилл во влагалище и увеличения численности факультативныхи облигатных анаэробов.

Интересно упомянуть работу B.Langrem, в которой в течение двухменструальных циклов обследовали 7 здоровых фертильных половыхпар: у женщин обследовали отделяемое влагалища, у мужчин - уретры.Четкой идентичности микрофлоры у половых партнеров не было установлено,что свидетельствует против полового пути передачи нормальной микрофлоры.

Во время беременности под влиянием гормонов желтого тела слизистаяоболочка влагалища становится особенно толстой. Эластичность клетокпромежуточного слоя увеличивается, синтез гликогена в них осуществляетсяс максимальной интенсивностью. Создаются благоприятные условиядля жизнедеятельности лактобацилл. По мере развития беременностиснижается численность транзиторных микроорганизмов и увеличиваетсяколичество лактобацилл. В связи с постоянно низкими показателямирН (3,8 - 4,2) создаются благоприятные условия для количественногоувеличения некоторых микроорганизмов транзиторной группы, такихкак генитальные микоплазмы и дрожжеподобные грибы. Частота ихвыделения у беременных различных групп риска возрастает до 25- 30 %. По мере развития беременности и особенно к сроку родовснижается количество аэробных видов, таких как колиформные бактерии,и таких облигатных анаэробов, как бактероиды и пептострептококки,и увеличивается число лактобацилл. Таким образом, к сроку родовснижается уровень микробного обсеменения родовых путей при максимальномдоминировании лактобацилл, и ребенок рождается в условиях преобладанияацидофильных бактерий, обеспечивающих КР родового канала. В родахплод впервые сталкивается с материнской микрофлорой, которая колонизируеткожные покровы и слизистые оболочки рождающегося ребенка.

Восприятие новорожденным микроорганизмов как "своих" связанос формированием у плода иммунологической толерантности к нормальноймикрофлоре. Б.А.Шендеров [4] на основе анализа зарубежных работи собственных экспериментальных данных сформулировал гипотезуо формировании иммунологической толерантности к нормальной микрофлоре.Согласно этой гипотезе, иммунологическая память к нормальной микрофлореформируется внутриутробно и полностью зависит от состава микрофлорыматери. Бактериальные антигены, освобождающиеся из микробных клетокв результате физиологического метаболизма или различных воспалительныхпроцессов, проникают в кровяное русло беременной женщины и черезплацентарный барьер попадают в кровоток плода. Достигая тимусаплода, антигены вызывают специфическую стимуляцию предшественниковТ-супрессоров, которые могут распознать эти антигены. В какомнаправлении после рождения пойдет развитие иммунного ответа -по типу иммунологической толерантности (будет происходить приживлениенормальной микрофлоры) или иммунного ответа с синтезом LgA (реакцияна чужеродные антигены) - зависит от количества возникших в тимусеклеток-предшественников и их специфичности. А это в свою очередьопределяется массивностью антигенной дозы, достигшей тимуса плода,степенью общности микробных и тканевых антигенов, сроком беременности(т.е. длительностью микробного воздействия на клетки тимуса).В процессе внутриутробного развития клетки-предшественники мигрируютиз тимуса в лимфоидную ткань пищеварительного тракта. После рожденияребенка микроорганизмы, попавшие в желудочно-кишечный тракт новорожденного,контактируют со специфическими предшественниками Т-супрессорови способствуют их дифференциации в Т-супрессорные клетки. Этиклетки и обеспечивают толерантность к тем микроорганизмам, которыевнутриутробно индуцировали у плода формирование клеток-предшественников.Аллохтонные микроорганизмы (содержание их в микробном поле здоровойбеременной женщины ничтожно мало), к которым предшественники Т-супрессоровне сформировались внутриутробно, индуцируют ответ макроорганизмапо типу первичного иммунного ответа с синтезом lgA, который предотвращаетадгезию этих микроорганизмов и элиминирует их из организма.

Таким образом, в зависимости от состава микрофлоры беременнойженщины (нормоценоз или состояние дисбиоза) и функциональногосостояния фетоплацентарной системы происходят формирование микрофлорыноворожденного (колонизация представителями нормальной микрофлорыили УПМ) и становление его иммунной системы. Изучение этого вопросатолько начинается, однако имеющиеся сведения уже позволяют считатьважнейшей задачей нормализацию микрофлоры у беременных женщиндля профилактики анте- и постнатальных инфекций.

Устойчивость вагинальной микроэкосистемы зависит от многих факторовэндогенного и экзогенного происхождения. Установлено, чтопатологические сдвиги в вагинальном микроценозе происходят притаких стрессовых воздействиях, как лечение антибиотиками (местноеили системное), гормонами, цитостатиками, рентгенотерапия, особеннона фоне эндокринопатий (в первую очередь при диабете), анемии,врожденных пороков развития половых органов, при использованииконтрацептивов, а также при других состояниях, ведущих к нарушениюиммунного статуса. Условия дезадаптации являются фоном,на котором развиваются дисбиотические процессы, в том числе ввагинальном микроценозе. Исследования, в которых изучали количественноесоотношение ассоциантов, составляющих микроценоз, убедительнопоказали, что именно нарушение количественного соотношения бактериальныхвидов приводит к клиническим проявлениям инфекционного процессаво влагалище (вагинит, вагиноз). Степень нарушения микроценозаможет быть различной и касаться как видового состава ассоциантов,так и количественного уровня каждого вида. Поэтому возникающиеизменения чаще всего носят полимикробный характер, хотя и одинкакой-нибудь вид может преобладать и, следовательно, играть ведущуюроль. Вытеснение одним условно-патогенным видом других членовмикробного сообщества приводит к развитию клинической симптоматики вагинита с выраженной местной лейкоцитарной реакцией и другимипризнаками воспаления.

Однако чаще всего в репродуктивном возрасте симптоматика вагинита развивается по типу дисбактериоза, когда заболевание имеет полимикробнуюэтиологию и не сопровождается признаками воспаления. Схематичноможно представить, что изменения вагинального микроценоза приэтом развиваются от нормоценоза через промежуточный тип к выраженномудисбиозу, крайняя степень которого проявляется симптомокомплексом,имеющим четкую микробиологическую характеристику, что позволиловыделить его в самостоятельную нозологическую форму. Заболеваниеполучило название бактериальный вагиноз (БВ). С микроэкологическихпозиций БВ следует рассматривать как инфекционный невоспалительныйсиндром, характеризующийся чрезмерно высоким уровнем облигатно-анаэробныхбактерий и резким снижением содержания лактобацилл или их отсутствиемв отделяемом влагалища. При БВ общее количество бактерий увеличиваетсяна 3 - 4 порядка, достигая 10 - 11 lg/мл вагинального отделяемого.При этом резко снижено количество лактобацилл (менее 30% от общегоколичества) или они отсутствуют, а доминируют УПМ, в первую очередьоблигатно-анаэробные виды. К так называемым БВ-ассоциированныммикроорганизмам относят облигатно-аэробные бактерии рода Prevotella(Bacteroides), Mobiluncus spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcusspp., а также микроаэрофилы Gardnerella vaginalis и Mycoplasmahominis. Таким образом, при БВ на фоне резкого подавлениярезидентной лактофлоры возникает симбиоз ряда УПМ, количествокоторых превышает в десятки и сотни тысяч раз их долевое участиев составе нормального микроценоза влагалища.

По нашим данным, частота выявления БВ у беременных групп высокогориска составляет 30 - 37%, у женщин детородного возраста вне беременности,предъявляющих жалобы на патологический характер белей, - 62,4%,у " здоровых" женщин - 24%.

БВ клинически характеризуется длительными и обильными выделениямииз влагалища, часто с резким неприятным запахом. У большинствапациенток наблюдаются диспареуния и дизурические расстройства,25 - 30 % пациенток предъявляют жалобы на жжение и зуд в областивульвы и боли во влагалище. Эти симптомы могут быть разной степенивыраженности и продолжаться годами. Примерно у 50% пациенток сБВ какие-либо жалобы отсутствуют.

БВ - заболевание, которое само по себе не представляет прямойугрозы здоровью женщины. Однако при БВ в нижних отделах половоготракта накапливаются и постоянно сохраняются в чрезвычайно высокихконцентрациях УПМ, которые являются основными возбудителями гнойно-воспалительныхзаболеваний органов малого таза. Такие бактерии, как Prevotellaspp., Bacteroides spp., некоторые виды Porphyromonasи Peptostreptococcus - самые частые возбудители хориоамнионита,интраамниальной инфекции, послеродового эндометрита, сальпингоофорита,послеабортных и послеоперационных воспалительных осложнений. Многимиисследователями отмечена связь БВ с неблагоприятным исходом беременности.Риск преждевременных родов и преждевременного излития околоплодныхвод у женщин с БВ возрастает в 2,6 - 3,8 раза. Послеродовые гнойно-воспалительныеосложнения у родильниц с БВ возникают в 3,5 - 5,8 раза чаще.

Следует подчеркнуть, что на фоне БВ резко увеличивается рискзаражения венерическими заболеваниями (в том числе ВИЧ-инфекцией),а также происходит активация латентной вирусной инфекции, чтоприобретает особое значение во время беременности. Это объясняетсянизким редокс-потенциалом и гипоксией тканей при БВ и высокимипоказателями рН вагинального содержимого.

Особое место занимают осложнения, связанные с общностью многихантигенов УПМ с тканевыми антигенами организма-хозяина. В частности,УПМ вырабатывают фосфолипазы, аналогичные фосфолипазам амниональногоэпителия, которые являются биохимическими триггерами родовой деятельности.Поэтому при восходящем инфицировании плода, когда бактерии проникаютиз влагалища в околоплодные воды (часто через неповрежденные плодныеоболочки) и размножаются в них (развитие синдрома инфекции околоплодныхвод), в большом количестве накапливаются микробные фосфолипазы,которые запускают синтез простагландинов F2a и E2 из тканевыхфосфолипидов амнионального эпителия. Это приводит к развитию родовойдеятельности при любом сроке беременности. Одновременно происходитвнутриутробное заражение плода при аспирации и заглатывании иминфицированных околоплодных вод. Бактериальные фосфолипазы разрушаюттакже сурфактант легочной ткани плода, и ребенок рождается с клиническимипроявлениями респираторного дистресс-синдрома, генез которогосвязан не с гипоксией, а отражает патогенетические этапы дисбиозагениталий.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о широком спектрепатологических состояний, которые развиваются при нарушении микроценозавлагалища и о необходимости его интегральной оценки, чтобы датьклиническое заключение о состоянии КР влагалищного биотопа. Внастоящее время уже недопустимо основывать диагностику вагинальныхинфекций только на выявлении одного какого-либо микроорганизма,который потенциально может быть возбудителем воспалительного процесса.Смешанные инфекции или заболевания, развившиеся на фоне выраженногодисбаланса в составе микроценоза, имеют место в 25 - 30% случаевклинически выраженных инфекций влагалища. Около 50% нарушенийсостава микроценоза влагалища протекают без клинических проявлений,хотя бессимптомные формы заболевания влияют на репродуктивноездоровье женщин едва ли не более значимо, чем симптоматические(так как остаются невыявленными и, следовательно, нелеченными).Поэтому диагностика инфекционной патологии влагалища наряду свыявлением абсолютных патогенов (возбудителей ИППП) должна включатьхарактеристику состава вагинального микроценоза. При обнаружениипатологии результаты комплексного микробиологического обследованиядолжны быть основанием для проведения целенаправленного этиотропноголечения, конечной целью которого является восстановление нормоценозавлагалища.

Литература:

1. Муравьева В.В. Микробиологическая диагностика бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста. Автореф. дис. ...канд. биол. наук. М., 1997- 23.
2. Magliano EM, Clerici P, Besfetti MZ/ Ricerche sull’ isolamento,la guantizzazionee la biotipizzezione della flora lactobacillaredi provenienza vaginale Boll Ost Sieroter Milan 1984- 63(4):331-7.
3. Zangen BM, Zinng - Wadstrom A. Microbial findings in genitalsecretions from seven healthy fertile couples. Med Microb Immunol1984- 173 (4): 179-85.
4. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональноепитание. Том 1: Микрофлора человека и животных и ее функции.М., Грантъ, 1998- 288.