Акушерство и гинекология

Видео: Акушерство

Понятие эндокринное бесплодие объединяет все те формы, которые связаны с нарушениемпроцессов овуляции, обусловленных патологическими изменениямигипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем.
Диагноз эндокринного бесплодия ставится после исключения анатомическихизменений органов малого таза при помощи гистеросальпингографиии эндоскопического обследования (лапаро- и гистероскопии), приположительной пробе на биологическую совместимость спермы и шеечно-влагалищногосекрета. Мужской фактор бесплодия должен быть исключен, по даннымклинического и лабораторного обследования (спермограмма, МАР-тест).
Эндокринное бесплодие может быть обусловлено нарушением функциияичников по типу неполноценной лютеиновой фазы (НЛФ) или ановуляции.НЛФ наиболее часто диагностируется при регулярном ритме менструацийи олигоменорее, в то время как ановуляция характерна для дисфункциональныхматочных кровотечений, олигоменореи и аменореи (за исключениемматочной формы).
Диагноз ановуляции может быть поставлен на основании данныхтестов функциональной диагностики: монофазная базальная температура,цервикальное число менее 10 баллов, содержание прогестрона в плазмекрови менее 15 пмоль/л, отсутствие секреторной трансформации эндометрия.Однако различные клинические формы ановуляции возможно выделитьтолько на основании данных гормонального обследования. Наиболееважным в этом отношении является определение уровня пролактина(ПРЛ), что позволяет охарактеризовать две большие группы больных:с гиперпролактинемией и нормопролактинемией.
Гиперпролактинемия занимает ведущее место в структуреэндокринного бесплодия у женщин, составляя 40%. При получениирезультатов, указывающих на повышение концентрации ПРЛ более 500мМе/л,гормональный анализ необходимо повторить: при аменорее - не ранеечем через 2 нед, а у пациенток с сохраненным ритмом менструацийи олигоменореей - на 5 - 7-й день следующего менструального цикла.Повторное получение результатов, указывающих на повышение уровняПРЛ, служит основанием для постановки диагноза гиперпролактинемии.
Принимая во внимание, что у части пациенток с бесплодием хроническаяановуляция при гиперпролактинемии сочетается с гипотиреозом, определяютуровни ТТГ,Т3,Т4 в плазме крови.
У пациенток с повышенным уровнем ПРЛ в плазме крови и нормальнойфункцией щитовидной железы дальнейшее обследование включает всебя краниограмму, исследование глазного дна и полей зрения набелую и цветную метки, консультацию нейрохирурга. Фармакологическиепробы с ТРГ и МК проводят с целью дифференциальной диагностикимежду функциональной и органической гиперпролактинемией. В связис тем, что компьютерная томография или магнитно-ядерный резонансявляются в большинстве случаев малодоступными и дорогостоящимиметодами исследования, проводить их следует по показаниям приподозрении на микропролактиному гипофиза (отсутствие патологическихизменений на краниограмме у пациенток с отрицательной или слабойответной реакцией ПРЛ в пробе с МК). В структуре всех гиперпролактиновыхсостояний частота органической гиперпролактинемии составляет около60% (микро- и макропролактиномы гипофиза). Функциональная гиперпролактинемиявстречается у 40% больных. Клиническими проявлениями органическойгиперпролактинемии являются: нарушение менструального цикла потипу аменореи (74%), галакторея (80%) и хроническая ановуляцияна фоне гипоэстрогении (94%). При функциональной гиперпролактинемиипреобладают пациентки с олигоменореей (61%) и регулярным ритмомменструаций (38%).
В клинической практике в настоящее время признаются три путилечения пациенток с органической гиперпролактинемией: хирургическийс интракраниальным или трансфеноидальным доступом к гипофизу,лучевая терапия и консервативные методы с применением дофамин(ДА)- и серотонинергических препаратов. Опыт применения хирургическихи лучевых методов лечения органической гиперпролактинемии показал,что нередко их использование приводит к гипопитуатаризму без восстановленияу части больных менструальной и репродуктивной функции. Поэтомуширокое внедрение в клиническую практику препаратов агонистовдофамина в последнее время практически решило проблему терапиигиперпролактиновых состояний и явилось своеобразной альтернативойхирургическому лечению. Бромэргокриптин (парлодел, бромэргон,норпролак) является наиболее распространенным препаратом с дофаминергическимдействием. В основе действия препарата лежит его способность стимулироватьрецепторы ДА и снижать уровень ПРЛ. Кроме того, показана способностьбромкриптина оказывать непосредственное влияние на опухолевыеклетки гипофиза.
Режим приема парлодела зависит от генеза гиперпролактинемии(функциональная или органическая), а при органической гиперпролактинемииот вида патологии (микро- или макропролактинома гипофиза). Срокинормализации уровня ПРЛ, частота восстановления овуляции (80%)и наступления беременности (72%) также зависят от вида гиперпролактинемии.
Основным этапом гормонального обследования больных с ановуляциейи нормопролактинемией является определение уровней ЛГ,ФСГи Е2 в плазме крови и проведение прогестероновой пробы. Сравнительнаяоценка полученных результатов у пациенток с нормопролактинемиейпозволяет выделить 4 клинические формы:
- гипоталамо-гипофизарную дисфункцию;
- гипоталамо-гипофизарную недостаточность;
- яичниковую недостаточность;
- поликистозные яичники (ПКЯ).
Гипоталамо-гипофизарная дисфункция характеризуется: положительнойпрогестероновой пробой при нормальных или слегка сниженных базальныхпоказателях секреции ЛГ и ФСГ. Основным клиническим проявлениемзаболевания является нарушение менструального цикла по типу олиго-и вторичной аменореи. Практически у каждой второй пациентки нарушениеменструального цикла возникает после беременностей, закончившихсяродами, самопроизвольными выкидышами или абортами. Приблизительнов 30% случаев нарушение менструальной функции связывают с различнымиперенесенными инфекционными заболеваниями, травмами, интоксикациями.В патогенезе заболевания лежит дисфункция гипоталамических и экстрагипоталамическихструктур головного мозга, формирующая клинические симптомы (нарушениежирового, углеводного и липидного обмена, головные боли, головокружение,отеки, эмоциональная лабильность, патологический рост волос нателе), объединенные под термином нейрообменно-эндокринный синдром.На краниограмме выявляются изменения костей свода черепа: гиперостозвнутренней пластинки, усиление сосудистого рисунка, гиперпневматизацияпазух основной кости.
Лечение больных с ановуляцией и нейрообменно-эндокринными нарушенияминачинают с нормализации обменных нарушений: снижения массы телана фоне низкокалорийной диеты и дозированной физической нагрузкидо массо-ростового индекса менее 30, а также проведения медикаментознойтерапии, включающей в себя назначение диуретиков (верошпирон вдозе 25 мг
3 раза в сутки в течение 2 - 3 мес), при субклинической формедиабета - адебита (в дозе 100 - 150 мг в сутки в течение 30 -40 дней) или адипозина в инъекциях (в дозе 50 ЕД в 2 мл 5% растворановокаина внутримышечно через день в течение
20 дней), регуляторов нейромедиаторного обмена (хлоракон по0,5 г 4 раза в день и дифенин по
1/2 - 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 - 3 мес). Применениеуказанной терапии позволяет восстановить менструальный цикл у30% женщин. В дальнейшем возможно назначение гестагенов в течение10 дней с любого дня цикла или с 16-го по 25-й день индуцированногоцикла: 1% раствор прогестерона в дозе 10 мг ежедневно, а такжетаблетированные гестагены (дуфастон, ципротерон-ацетат) в дозе10 мг в сутки в течение 3-4 циклов. У пациенток с признаками гирсутизмаи гиперандрогении желательно воздержаться от назначения норстероидов(норэтистерон, норколут) ввиду того, что конечным продуктом метаболизмаэтих препаратов в организме являются андрогены.
В качестве первого этапа лечения пациенток с нормальной массойтела без нейрообменно-эндокринных нарушений возможно назначениекомбинированных эстроген-гестагенных препаратов (нон-овлон, гравистат,силест, фемоден и др.) с целью достижения ребаунд-эффекта. Препаратыприменяют по 1 таблетке с 5-го по 25-й день индуцированного гестагенамицикла в течение 2 - 3 мес.
Механизм лечебного действия синтетических прогестинов обусловлених способностью оказывать временное тормозящее воздействие насекрецию гонадотропных и яичниковых гормонов, что создает "отдых"гипофизарно-яичниковой системе с последующей активацией ее функциипосле отмены препаратов. Чаще всего беременность наступает во2 - 3-м циклах после прекращения лечения у 10 - 15% больных.
Кломифенцитрат (клостилбегит, кломид, перготайм, серофен) -аналог хлортианизена, антиэстроген, по химической структуре сходенс синтетическим эстрогеном - диэтилстильбэстролом, но не обладаетэстрогенным действием на органы-мишени (матка, влагалище и молочныежелезы). С увеличением дозы увеличивается эффективность препарата,однако наряду с этим возрастает количество таких тяжелых осложнений,как гиперстимуляция яичников и появление в них лютеиновых кист.
Дозу препарата необходимо подбирать каждой больной и в каждомцикле лечения индивидуально. Лечение следует начинать с 5-го дняот начала очередной менструальноподобной реакции после применениягормонов (прогестероновая или циклическая гормональные пробы).
В первом цикле лечения кломифен назначают по 50 мг в суткиper os после еды в одно и то же время в течение 5 дней. Во времяцикла лечения больная должна быть осмотрена врачом в дни, соответствующиеовуляции, для определения цервикального числа и по возможностипроведения УЗИ мониторинга за созреванием фолликула, контролемовуляции и состоянием эндометрия с целью выявления стимулирующегодействия кломифена. Осмотр необходим также во 2-й фазе менструальногоцикла (7 - 9-й день подъема базальной температуры). При этом обращаютвнимание на размеры яичников с целью выявления их возможного увеличенияи появления лютеиновых кист. В течение цикла лечения необходимотщательное измерение базальной температуры. Если температура остаетсяповышенной в течение 16 дней и более, это следует расцениватькак признак наступления беременности и уточнить диагноз с помощьюопределения В - субъединицы ХГ в крови. До уточнения диагнозане следует назначать повторные курсы кломифена.
Во втором цикле лечения выбор дозы препарата определяется степеньюстимуляции функции яичников в первом цикле. Так, если доза 50мг была достаточной для стимуляции функции яичников в первом циклеи вызывала овуляцию, но беременность не наступала, можно повторитьлечение в той же дозе. Если в первом цикле лечения овуляцию вызватьне удалось, то во втором цикле доза кломифена должна быть увеличенадо 100 мг в день при той же длительности приема препарата (5 дней)с 5-го дня цикла. При отсутствии эффекта во втором цикле лечениядозу препарата увеличивают в последующие циклы терапии до 150мг в сутки, но не более.
Тщательно подобранная доза кломифена обычно позволяет провестилечение без каких-либо осложнений и побочных реакций. Однако унекоторых больных могут появляться такие явления, как приливыжара, тошнота, боли в печени, снижение остроты зрения, усилениевыпадения волос на голове. Эти явления относятся к токсическомудействию препарата и свидетельствуют об индивидуальной непереносимостикломифена. При появлении подобных симптомов лечение должно бытьпрекращено без повторения лечения этим препаратом в будущем.
При неэффективности кломифена возможна стимуляция овуляциигонадотропинами.
Менотропин - человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ)- пергонал (Сероно), хумегон (Органон), меногон (Ферринг), экстрагируемыйиз мочи женщин в период постменопаузы, является гормональным веществом,содержащим ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. У женщин ЧМГ стимулируетрост и созревание фолликулов, вызывает повышение уровня эстрогенов,способствует пролиферации эндометрия. Препарат предназначен длявнутримышечного введения. Дозы ЧМГ подбираются индивидуально имогут изменяться как для разных пациенток, так и для одной пациенткина разных стадиях лечения. Для оценки созревания фолликулов вответ на введение препарата необходимо проводить контроль за лечениемс помощью ультразвукового сканирования и определения уровня Е2в плазме крови.
Лечение ЧМГ начинают со 2-го дня менструальноподобной реакции,вызванной гестагенами в суточной дозе 1 - 2 ампулы препарата.Предварительно до начала лечения на 2-й день цикла проводят УЗИ,которое позволяет исключить существующие кистозные образованияв яичниках и оценить состояние эндометрия. Инъекции продолжаютдо увеличения уровня Е2 в плазме крови до 1000 пкмоль/л, визуализациифолликулов по данным УЗИ (Д-20 мм), толщины эндометрия (10 мм),а также показателям цервикального числа более 10 баллов. Созреваниефолликулов обычно продолжается в течение 10 - 12 дней. При отсутствииреакции яичников ежедневная доза пергонала может быть увеличенадо 2 - 3 ампул, однако в этом случае возрастает угроза возникновениясиндрома гиперстимуляции яичников.
Курс лечения ЧМГ завершается введением овуляторной дозы ЧХГ- хорионического гонадотропина 5000 - 10000 МЕ при достижениидоминантным фолликулом диаметра не менее 18 мм и толщины эндометрия10 мм. В дальнейшем назначают 3 поддерживающие дозы ЧХГ: 1000- 1500 МЕ внутримышечно с интервалом в 3 - 4 дня до предполагаемогосрока менструации.
Для поддерживающей терапии на фоне ЧХГ возможно назначениегестагенов: дуфастон 10 мг 3 раза в сутки или прогестерон 2,5%- 1,0 внутримышечно в течение 14 дней.
Наряду с использованием схем с "чистыми гонадотропинами"применяют комбинированные схемы лечения, которые позволяют снизитьне только суммарную дозу гонадотропинов в цикле стимуляции, нои стоимость лечения. С 5-го по 9-й день цикла назначают кломифенв дозе 100 мг в сутки, на фоне которого на 9-й день цикла начинаютинъекции ЧМГ в дозе 1 - 2 ампулы ежедневно до достижения признаковзрелости фолликулов. В дальнейшем лечение проводится по описаннойранее схеме. Возможно также введение ЧХГ на фоне стимуляции овуляциикломифеном без применения ЧМГ для обеспечения овуляторного пикаЛГ. Овуляторная доза ЧХГ в данной схеме стимуляции, как правило,не превышает 4500 - 5000 МЕ. Во 2-ю фазу цикла возможно назначениеподдерживающих доз препарата (по 1000 - 1500 МЕ внутримышечнос интервалом в 3 - 4 дня до предполагаемого срока менструации).
Одним из последующих достижений гинекологической эндокринологииявляется применение при стимуляции овуляции и суперовуляции препаратовчистого фоликул-стимулирующего гормона (ФСГ) (метродин, Гонал- Ф (Сероно), пурегон (Органон).
Наиболее эффективно назначение этих препаратов при лечениибесплодия у пациенток с синдромом ПКЯ (СПКЯ) и в программе ЭКОи ПЭ. Терапия начинается с 75 МЕ в сутки в течение 14 дней подконтролем уровней Е2 и ультразвукового мониторинга. Изменениедозы препарата зависит от характера и степени созревания фолликулов.Курс лечения завершается введением 5000 - 10000 МЕ ЧХГ.
Поликистозные яичники (ПКЯ). Диагностическими критериями ПКЯявляются: хроническая ановуляция на фоне нарушения менструальногоцикла по типу олиго- или аменореи- увеличение базального уровнясекреции ЛГ и повышение индекса ЛГ/ФСГ более 2,0- умеренное повышениеуровня Т. Приблизительно в 12% случаев ПКЯ сочетаются с гиперпролактинемией.Подтвердить диагноз ПКЯ помогает лапароскопия с последующей биопсиейяичников. При лапароскопии визуализируются увеличенные с обеихсторон яичники с утолщенной, гладкой, блестящей капсулой и выраженнымсосудистым рисунком, а также наличием подкапсулярных и мелкихкист на разрезе. При морфологическом исследовании биоптатов яичниковотмечают повышение количества примордиальных, зреющих и атретическихфолликулов, отсутствие полноценных желтых тел, склероз и утолщениекапсулы. Патологию эндометрия диагностируют у подавляющего большинствабольных.
Лечение больных с ПКЯ при нормопролактинемии. Принимая во внимание,что ПКЯ наиболее часто выявляют у женщин с выраженными нейрообменно-эндокринныминарушениями и избытком массы тела, гормональную терапию у данногоконтингента больных начинают только после нормализации массы телаи проведения медикаментозной терапии, направленной на коррекциюнейрообменно-эндокринных нарушений.
Следующим этапом лечения в данной группе больных является назначениекомбинированных эстроген-гестагенных препаратов по 1 таблеткес 5-го по 25-й день цикла, прерывистыми курсами по 2 - 3 мес сцелью достижения ребаунд-эффекта и уменьшения индекса ЛГ/ФСГ.Препаратом выбора у пациенток с ПКЯ является препарат Диане-35,обладающий антиандрогенными свойствами. В случае отсутствия положительныхрезультатов в плане восстановления репродуктивной функции от терапиипо типу ребаунд-эффекта показано проведение следующего этапа леченияс помощью прямых стимуляторов овуляции - кломифена и ЧМГ, у больныхс ПКЯ и смешанной формой гиперандрогении, определяемой по результатамсуточного ритма секреции Т и К, а также дексаметазоновой пробы,применяют сочетанную терапию дексаметазоном и кломифеном.
Эффективность лечения бесплодия только лекарственными препаратамиу пациенток с ПКЯ составляет в среднем 42% и зависит от длительностибесплодия, степени гиперандрогении и сопутствующих нейрообменно-эндокринныхнарушений. При отсутствии эффекта от гормональной терапии в планевосстановления репродуктивной функции проводят лапароскопическуюклиновидную резекцию или каутеризацию яичников.
Гипоталамо-гипофизарная недостаточность характеризуется: отрицательнойпрогестероновой пробой на фоне сниженных ниже базального уровнясекреции ЛГ, ФСГ и Е2 , которая свидетельствует о снижении резервныхмеханизмов гипоталамо-гипофизарной системы. Основным клиническимпроявлением заболевания является гипогодотропная форма аменореи,причем чаще первичная. Среди этиологических причин гипогонадотропнойаменореи ведущей является врожденная неполноценность центров гипоталамо-гипофизарнойобласти. При клиническом обследовании обращает внимание тот факт,что у трети пациенток семейный анамнез отягощен нарушением менструальнойфункции и бесплодием. При осмотре выявляют гипоплазию молочныхжелез, а также наружных и внутренних половых органов. На краниограмме- малое турецкое седло. Вторичная аменорея у пациенток с гипоталамо-гипофизарнойнедостаточностью, как правило, свидетельствует о наличии опухолигипофиза. После исключения органических изменений гипоталамо-гипофизарнойобласти на первом этапе лечения необходимо в течение
2 - 3 мес назначить заместительную гормональную терапию: циклическую- микрофоллин в сочетании с прогестероном или комбинированныеэстроген-гестагенные препараты по описанным ранее схемам. На второмэтапе лечения начинают стимуляцию овуляции ЧМГ. Стимуляция овуляциигонадотропинами проводится так же, как и у пациенток при гипоталамо-гипофизарнойдисфункции по указанной ранее схеме. Необходимо отметить, чтопри отрицательной прогестероновой пробе кломифен ввиду его неэффективностидля стимуляции овуляции не применяется.
В клинической практике показана возможность стимуляции овуляциии восстановления репродуктивной функции при введении релизинг-гормонав пульсирующем режиме с помощью прибора "Цикломат".Препарат вводится внутривенно через постоянный катетер мини-насосомкаждые 90 мин. Такой режим введения препарата позволяет имитироватьестественный циркадианный ритм секреции релизинг-гормона, что,в свою очередь, нормализует секрецию гонадотропных гормонов ифункцию яичников. Частота стимуляции овуляции при применении данногометода составляет около 70%, частота наступления беременности- 62%. Однако ввиду того, что результаты терапии с помощью "Цикломата"сопоставимы с результатами лечения гонадотропинами, а стоимостьлечения чрезвычайно высока, метод не нашел широкого примененияв клинике.
Яичниковая или гипергонадотропная аменорея. Яичниковая аменореяобусловлена отсутствием или поражением фолликулярного аппаратав корковом слое яичника и характеризуется отрицательной прогестероновойпробой на фоне значительного повышения уровня ЛГ и ФСГ и сниженияуровня Е2 в плазме крови. Частота гипергонадотропной формы аменореисоставляет от 10 до 15%. Применение традиционной гормонотерапииу данного контингента больных неэффективно. Методом выбора являетсяпрограмма ЭКО и ПЭ с использованием донорской яйцеклетки.
НЛФ цикла - это нарушение функции яичников, характеризующеесягипофункцией желтого тела и снижением уровня прогестерона (П)в плазме крови. НЛФ может быть диагностирована при нарушении менструальногоцикла по типу олигоменореи и при регулярном ритме менструаций.Причинами НЛФ могут являться: гиперпролактинемия, гиперандрогения,гипотиреоз, хронические воспалительные заболевания органов малоготаза, эндометриоз.
Диагноз НЛФ основан на данных тестов функциональной диагностики:укорочение 2-й фазы цикла до менее 10 дней, снижения амплитудыколебаний базальной температуры между 1 и 2-й фазой цикла менеечем на 0,5 градуса, снижение уровня прогестерона менее 15 пмоль/лв фазу расцвета желтого тела, неполноценная фаза секреции в эндометрии,по данным патоморфологического исследования, проведенного на 4- 6-й день подъема базальной температуры. Наиболее точным диагностическимпризнаком НЛФ является не определение уровня прогестерона в фазурасцвета желтого тела, а патоморфологическое исследование эндометрия,которое позволяет оценить его рецепторные способности.
Лечение начинают с назначения эстроген-гестагенных препаратовпо 1 таблетке в день с 5-го по 25-й день цикла в течение 2 - 3мес с целью достижения ребаунд-эффекта. Выраженность ребаунд-эффектаустанавливают по данным ТФД и уровню П в плазме крови в течение2 - 3 мес после отмены препарата. Возможно начинать лечение потипу заместительной терапии чистыми гестагенами во 2-ю фазу цикла.Назначают 1% раствор прогестерона по 1 мл или оральные гестагеныв дозе 10 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла в течение 2 - 3 мес. Применение указанных методов лечения ведет к восстановлению репродуктивнойфункции у 30% пациенток с НЛФ. При отсутствии эффекта от проведенияуказанной терапии проводят стимуляцию овуляции кломифеном в течение3 - 5 циклов в дозе 50 - 150 мг в сутки с 5-го по 9-й день циклапо описанной ранее схеме, а при неэффективности - кломифеном иЧХГ. Кломифен назначают с 5-го по 9-й день цикла под контролемУЗИ-мониторинга роста фолликулов, ЧХГ в дозе 4500 ЕД вводят внутримышечнопри достижении преовуляторного фолликула диаметром не менее 18мм и толщины эндометрия не менее 10 мм, в дальнейшем назначаютподдерживающие дозы 1000 - 1500 ЕД ЧХГ с интервалом в 3 - 4 днядо срока предполагаемой менструации. Стимуляция овуляции ЧМГ такжевозможна, если другие методы терапии оказались неэффективны. Стимуляциюпроводят по схеме, описанной в разделе гипоталамо-гипофизарнаядисфункция под контролем УЗИ-мониторинга за ростом фолликулови определения уровня Е2 в плазме крови. Предварительно на 2-йдень цикла проводят УЗИ с целью исключения кист яичников и патологииэндометрия.
Если НЛФ обусловлена гиперпролактинемией, лечение проводяткак при функциональной гиперпролактинемии. При гиперандрогениии НЛФ начинают терапию дексаметазоном в дозе 0,25 мг (1/2 таблетки)в сутки с 1-го дня цикла в непрерывном режиме не менее чем 6 меспод контролем ТФД и данных базальной температуры. Дозу дексаметазонав дальнейшем корректируют индивидуально в зависимости от показателейДЭА-С, К и Т в плазме крови и уровня 17 КС в моче, которые определяютна 5 - 7-й день каждого цикла лечения. При отсутствии беременностив первые 2 цикла приема препарата с 3-го цикла на фоне дексаметазонаназначают кломифен с 5-го по 9-й день цикла в суточной дозе 50- 150 мг в течение 3 - 5 мес. При неэффективности проводимой терапиивозможно на фоне дексаметазона применение ЧМГ и ЧХГ.
В заключение можно отметить, что при правильно поставленномдиагнозе успех поэтапной дифференцированной терапии эндокринногобесплодия составляет 60 - 70%, что является хорошим показателемвосстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием.   

Видео: Акушерство и гинекология