Преждевременная недостаточность яичников. Причины раннего бесплодия

Видео: Лекция "Бесплодие при преждевременной недостаточности яичников"

Многие ключевые проблемы современной клинической репродуктивной медицины связаны с доступностью и функциональной полноценностью человеческих ооцитов и окружающих их фолликулов. Пока мы весьма далеки от понимания того, какая доля «идиопатического бесплодия» связана с ооцит-специфичными факторами, и еще дальше — от разработки методов терапии, ооцит-специфической терапии. Прогресс в лечении бесплодия, вызванного фактором ооцита, возможен только при условии лучшего понимания механизмов влияния возраста матери, эффектов окружающей среды и индивидуальной генетической предрасположенности на функции ооцита.

На моделях человека и мышей апоптоза ооцитов были получены различные фенотипы, варьирующие от субфертильности и ПЯН до врожденной атрезии яичников. Хотя эти клинические состояния рассматривают как отдельные нозологические формы с разными подходами к лечению, их генетическая основа может быть единой. В целом генетические дефекты могут быть обусловлены структурными или анеуплоидными хромосомными аномалиями, в том числе Х-хромосомы (например, синдром Шерешевского-Тернера), дефектами инактивации Х-хромосомы, мутациями или дефектами эпигенетической регуляции отдельных генов, необходимых для оогенеза, фолликулогенеза или гонадогенеза.

В частности, семейные или возникшие de novo генные мутации, затрагивающие любую стадию оогенеза, теоретически могут привести к целому спектру патологических состояний — от врожденной дисгенезии гонад до ПЯН или плохому качеству ооцитов, выявляемому при стимуляции яичников и ЭКО.

Хотя технология направленного мутагенеза в экспериментах на моделях мышей внесла существенный вклад в наше понимание процессов оогенеза, сегодня важно направить усилия в сторону уточнения характера связи фенотипов, с которыми приходится сталкиваться при лечении бесплодия, таких как бедный ответ яичников и аномальное развитие ооцитов и эмбрионов, с механизмами регуляции оогенеза.

Из всех состояний, связанных с патологией ооцитов или фолликулов яичников, семейная форма поликистоза яичников (ПЯН) является самым излюбленным объектом для выявления генных мутаций человека. Семейные случаи ПЯН, обусловленные сбалансированной транслокацией, можно изучать с использованием цитогенетиче-ских и флюоресцентных методов гибридизации in situ (FISH).

Видео: Как забеременеть после 40 лет?

К примеру, многие аутосомно-доминантные мутации FOXL2 — фактора транскрипции, экспрессируемого только в гранулезных клетках и клетках века глаза, становятся причиной синдрома ПЯН в сочетании с мальформацией век, называемого синдромом блефарофимоза-птоза-обратного эпикантуса.

Другая генетическая мутация, связанная с семейной гипергонадотропной недостаточностью гонад у людей, локализована на Х-сцепленном гене ВМР15. Более того, «критический регион» длинного плеча Х-хромосомы (Xql3-Xq26) предположительно содержит несколько генов, необходимых для оогенеза и развития яичников. Семейный вариант ПЯН также обусловлен мутацией гена, расположенного в этом «критическом регионе», а именно DIA, являющегося гомологом гена Drosophila diaphanous («прозрачный»), играющего важную роль в оогенезе плодовой мушки.

Видео: Симптомы климакса и менопаузы у женщин

Учитывая значение мышиных гомологов генов FOXL2 и ВМР15, а также гена Drosophila diaphanous в оогенезе и фолликулогенезе, приведенные примеры иллюстрируют возможность интерпретации знаний, полученных в экспериментальных моделях, на клиническую практику.

Семейная гипергонадотропная дисгенезия яичников была также выявлена у пациенток с аутосомно-рецессивными инактивирующими точечными мутациями гена рецептора ФСГ, которые, как полагают, делают фолликулы нечувствительными к ФСГ, что приводит к их атрезии с развитием синдрома ПЯН. И наоборот, есть сообщения о различных мутациях рецептора к ФСГ, которые повышают его чувствительность к ФСГ, ХГЧ и ТТГ, что приводит к развитию синдрома спонтанной гиперстимуляции яичников и спонтанной суперовуляции.

Подобные генные мутации человека являются стихийными аналогами моделей направленного мутагенеза, демонстрирующих роль этих генов в репродукции человека in vivo. Более того, изучение биохимии белков, кодируемых этими генами, может приблизить нас к пониманию патогенеза и разработке перспективных методов терапии бедного ответа яичников на введение гонадотропинов, ПЯН и синдрома гиперстимуляции яичников.

В отдаленном (а может быть, и не столь уж отдаленном) будущем возможно (по мере идентификации генетических мутаций человека, приводящих к дисфункции яичников) создание программ генетического скрининга и консультирования, способных прогнозировать риск преждевременного старения ооцитов, что позволит молодым женщинам более эффективно планировать семью. Пациенток с бедным ответом яичников или риском развития синдрома гиперстимуляции яичников можно будет выявлять еще до проведения программ ВРТ.

Видео: Регенерация яичника

Разработка достоверных предикторов этих состояний поможет не только оптимизировать исход лечебного цикла, но и консультировать супружеские пары относительно прогноза лечения, риска многоплодия и синдрома гиперстимуляции яичников.

Анеуплоидия. Нарушения расхождения хромосом в мейозе приводят к анеуплоидии, частота которой у человека увеличивается с возрастом женщины. Анеуплоидия, считающаяся важнейшей проблемой репродукции человека, встречается в 25-50% яйцеклеток человека, является причиной по меньшей мере 35% самопроизвольных абортов и около 4% мертворождений, являясь при этом ведущей генетической причиной врожденной умственной отсталости и дефектов физического развития.

Важнейшие факторы риска возникновения в ооцитах анеуплоидии у человека — возраст женщины и высокая модель рекомбинации в ходе мейоза, например, в тех участках, которые располагаются ближе к центромере или теломере. По сравнению с ооцитами мышей, у человека имеет место чрезвычайно высокая вариабельность в расположении узелков рекомбинации, что может объяснить высокую частоту анеуплоидии у человека. Однако, несмотря на то, что уязвимые локализации узелков рекомбинации считают основным фактором риска развития анеуплоидии у молодых женщин, они не объясняют возрастания частоты анеуплоидии с возрастом.

На самом деле связь между различными моделями рекомбинации и частотой анеуплоидии становится с возрастом все слабее. В связи с этим предполагают, что не зависящие от моделей рекомбинации факторы риска анеуплоидии для женщин старшего репродуктивного возраста пока еще неизвестны.

Источник: http://meduniver.com