Терапия-когда и почему нужны антибиотики при хронической обструктивной болезни легких?
У больных с тяжелым течением ХОБЛ,далеко зашедшими структурными изменениями дыхательных путей ипаренхимы легких обострение основного заболевания приводит к развитиюострой дыхательной недостаточности (ОДН). У таких больных потребностьв проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) достигает 20–60%,а госпитальная летальность достигает 10–30% [22]. По данным проспективногоисследования, проведенного N. Anthonisen и соавт., важнейшимифакторами 3-х летней выживаемости больных ХОБЛ явились возрастбольных и выраженность бронхиальной обструкции [2]. Наличие сопутствующихсердечно-сосудистых заболеваний и более 4 обострений в предшествующийгод являются фактором риска повторных госпитализаций [1]. Тяжелаядыхательная недостаточность также связана с неэффективностью антибиотикотерапии[9].
Бактериальная инфекция играет ведущую роль приобострении ХОБЛ. Бактерии выявляются у 50-60% больных с обострениемХОБЛ. Наибольшее значение имеют нетипируемые штаммы Haemophilusinfluenzae, Moraxella (Branchamella) catarrhalis и Streptococcuspneumoniae.
Роль S.pneumoniae и Н. influenzae у больных собострением ХОБЛ впервые была продемонстрирована более 40 летназад. В 54,2% случаев при наличии слизистой мокроты и в 90% приналичии гнойной мокроты выделяются патогенные микрооганизмы, причемв 90% всех положительных культур присутствовали Н. influenzaeи S.pneumoniae [1]. Более поздние микробиологические исследованиямокроты у больных с обострением ХОБЛ подтвердили, что данные патогенывстречаются в среднем у 60% пациентов (табл. 2).
Значение другого, не менее актуального при ХОБЛ возбудителя,Moraxella catarrhalis установлено относительно недавно.Анализ литературных данных показал, что у 54,6% всех больных синфекцией, вызванной М. catarrhalis, был установлен диагнозХОБЛ [13].
Особого внимания заслуживает роль грамотрицательных микроорганизмови, главным образом, Pseudo- monas aeruginosa. Возбудителичаще встречаются на поздних стадиях заболевания. В исследованииМ. Miravitlles и соавт. P.aeruginosa была выявлена у 15%госпитализированных больных с обострением ХОБЛ. Фактором, имеющимдостоверную связь с инфекцией синегнойной палочкой явился показательОФВ1 менее 50% [18].
“Атипичные” микроорганизмы также играют роль в развитии обостренияХОБЛ, хотя, по-видимому, их значение невелико. В одном из исследованийчетырехкратное увеличение титра антител к Mycoplasma pneumoniaeу больных с обострением ХОБЛ определялось в 6–8,7% случаев [7,19].
Chlamydophila (прежнее название Chlamydia) pneumoniaeиграет несколько большую роль в развитии обострения ХОБЛ. Признакиактивной инфекции отмечаются у 7% больных [24]. Высокий уровеньинфекции С.pneumoniae был обнаружен в недавно проведенномисследовании в Турции: у 11 из 49 пациентов (22%). В этом исследованииC.pneumoniae явилась единственной причиной инфекции у 9больных и в 2 случаях данный патоген сочетался с S.pneumoniaeи M.catarrhalis [19].
Вирусная инфекция может быть причинойдо 30% обострении ХОБЛ, причем наибольшее значение имеют вирусыгриппа А и В, а также риновирусы [11, 21]. Вероятнее всего, различиев вирусологической картине, полученной в разных исследованиях,связаны с эпидемиологическими вариациями респираторных вирусныхинфекций.
Роль инфекционного фактора при ХОБЛ
Существует большое количество доказательствроли бактериальной инфекции в патогенезе бронхоэктатической болезни.При этом заболевании бактериальная инфекция носит хроническийхарактер и может вызывать обострения, являясь ведущим факторомпрогрессирования болезни.
Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулируетразвитие воспалительного ответа организма. При этом стенка бронхаинфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеази активных продуктов кислорода превышает потенциал факторов защитымакроорганизма. Данные факторы агрессии вызывают повреждение эпителияи стимулируют слизеобразование. В результате нарушается мукоцилиарныйклиренс, инфицирование продолжается, воспалительный ответ становитсяхроническим. Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальнымиклетками мощного хемоатрактанта – интерлейкина-8 (ИЛ-8), способствуяеще большему притоку в слизистую нейтрофилов. Кроме того, разрушениеантител, компонетов и рецепторов комплемента нарушает процессфагоцитоза. Таким образом, самопродолжающийся цикл событий развивается,вызывая повреждение структурных протеинов легких и респираторногоэпителия [5].
Значение инфекционного фактора в течении и прогнозе ХОБЛ подтвержденов ряде исследований. Показана связь летальных исходов у больныхс ХОБЛ с основным заболеванием и его осложнениями. Острые респираторныеинфекции и нозокомиальные пневмонии явились наиболее частой причинойлетального исхода у пациентов с ХОБЛ (около 20%) [6].
Клинические данные о связи инфекционных обострений с прогрессированиемХОБЛ довольно противоречивы. Из проанализированных четырёх проспективныхисследований, только в одном, наиболее качественно спланированном,продемонстировано её наличие [15].
Какое значение имеют антибиотики при обострении ХОБЛ?
Несмотря на то, что подавляющее число больныхс обострением хронического бронхита получают терапию антибиотиками,значение антимикробных препаратов при данной патологии довольнопротиворечиво. Основная причина в том, что в течение обостренияХБ у пациента возможно наступление спонтанной ремиссии.
Одним из наиболее известных исследований, посвященных роли антибиотиковпри обострении ХОБЛ, является работа N. Anthonisen и соавт. [3].В зависимости от наличия трех симптомов обострения пациенты былиразделены на 3 клинических типа (табл. 3), а в зависимости оттерпевтической тактики - на 2 группы. В группе антибиотикотерапии,по сравнению с группой плацебо, оказалось большее число пациентовс улучшением клинической картины (68% против 55%) и меньший процентс клиническим ухудшением (10% против 19%). Кроме того, было отмеченоболее быстрое разрешение симптомов обострения. Преимущества антибиотикотерапиибыли наиболее значимы у больных с I и II типами обострения (у80% всех пациентов).
Наконец, преимущества антибиотикотерапии были подтверждены врандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании,выполненном в Италии [1]. Клинический успех терапии достоверночаще наблюдался в группе антибиотикотерапии (амоксициллин/клавуланат):86,4% против 50,3%.
Почему при обострении ХОБЛ должны назначаться антибиотики?
При использовании антибиотиков возможно достижениенемедленных и долгосрочных эффектов. К немедленным относятся:предотвращение госпитализации больных, сокращение дней нетрудоспособности,укорочение длительности симптомов, снижение скорости клиническогоухудшения и предотвращение прогрессирования заболевания в стадиюпаренхиматозной инфекции (пневмонию). Долгосрочные эффекты включают:предотвращение прогрессирования повреждения легких, развития вторичнойбактериальной колонизации после вирусной инфекции и удлинениевремени между обострениями [1].
Антибиотики могут уменьшить бактериальную нагрузку в дыхательныхпутях.
Дыхательные пути у больных ХОБЛ нестерильны, бактериинередко колонизируют дыхательные пути и в период ремиссии, невызывая при этом клинической симптоматики. При отсутствии прямыхдоказательств представляется вероятным, что использование антибиотиковпри обострении ХОБЛ позволит снизить бактериальную нагрузку ипредотвратить прогрессирование заболевания в фазу паренхиматознойинфекции.
Антибиотики способны предотвратить развитие вторичнойбактериальной инфекции.
В обычной клинической практике антибиотики назначаютсяв 80–89% случаев обострений ХБ. Принимая во внимание, что около50% всех обострений ХОБЛ не связаны с бактериями, рутинное использованиеантибиотиков может казаться необоснованным. Однако вирусные инфекции,нарушая защитный барьер слизистых, могут способствовать колонизацииили инфекции бактериальными патогенами, поэтому назначение антибиотиковтеоретически может предотвратить развитие этих событий.
Антибиотики могут “разорвать” порочный круг инфекции иуменьшить повреждение легких.
Как обсуждалось выше, у больных с хроническойбактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциямиотмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, накоторую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующимухудшением функции бронхиального эпителия. Теоретически использованиеантибиотиков может привести к элиминации бактерий и таким образомпрервать воспалительный процесс.
Классификация больных ХОБЛ и выбор антибиотикотерапии
В подавляющем большинстве случаевантибиотикотерапия при обострении ХОБЛ назначается на эмпирическойоснове. Культуральный анализ мокроты в обычной практике выполняетсяне чаще, чем в 10% случаев, в основном у наиболее тяжёлых больных[25]. В исследованиях последних лет показано, что эмпирическаяантибиотикотерапия неэффективна в 26% случаев у амбулаторных больных,и в 27% – у госпитализированных [1, 16]. Несомненно, что неудачатерапии приводит к повышению экономических затрат на лечение и,кроме того, к ухудшению функционального резерва лёгких.
С учётом факторов риска, возраста, функциональных особенностейбольных был предложен ряд классификационных схем, предназначенныхдля выбора эмпирической антибактериальной химиотерапии. Классификацияпозволяет с наибольшей вероятностью предположить этиологическийфактор и снизить вероятность неэффективности терапии. Наиболееполно отвечает этим требованиям классификация, предложеная в 1997году международной группой специалистов по лёгочным и инфекционнымзаболеваниям (табл. 4) [12].
I группа – острый трахеобронхит. Характерны симптомыостро возникшего кашля с продукцией мокроты и отсутствие легочногоанамнеза. Основными возбудителями являются вирусы. Антибактериальнаятерапия не рекомендована.
II группа – простой хронический бронхит. Тип обостренияопределяется как 1 или 2 согласно классификации N. Antonisen.Функция лёгких обычно сохранена, отсутствуют факторы риска неэффективноститерапии. Для данной группы характерны возраст менее 65 лет, ОФВ1>50% от должного, <4 обострений в год. Основными возбудителямибактериальных обострений являются H.influenzae, M.catarrhalisи S.pneumoniae. Для лечения рекомендуются аминопенициллины(амоксициллин, ампициллин) и макролиды (эритромицинн, кларитромицин,азитромицин), а в случаях отсутствия эффекта могут быть использованыфторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин). Нередкойпричиной обострений в этой группе является вирусная инфекция.
III группа – осложненный хронический бронхит.Во время обострения симптомы (усиление кашля, увеличения количествамокроты и гнойный характер мокроты) более выражены, чем у пациентовII группы. Характерны более существенные функциональные нарушения(ОФВ1 <50% от должного). Возраст данных больных,как правило, >65 лет, они чаще имеют сопутствующие хроническиезаболевания (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет,хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, нарушениепитания), или постоянно принимают глюкокортикостероиды. Течениебронхита характеризуется, как минимум, четырьмя обострениями вгод. Этиологическим фактором обострений, помимо типичных возбудителей,являются грамотрицательные микроорганизмы (Klebsiella pneumoniae).Для химиотерапии обострения рекомендованы фторхинолоны (левофлоксацин,ципрофлоксацин, офлоксацин), амоксициллин/ клавуланат и цефалоспорины(цефуроксим), которые рассматриваются, как препараты первой линиитерапии.
IV группа – хроническая бронхиальная инфекция. Характерныте же признаки, что и в III группе, а также постоянная продукциягнойной мокроты и значительный полиморбидный фон. При компьютернойтомографии высокого разрешения часто выявляют цилиндрические бронхоэктазы.Основные возбудители обострений те же, что и в III группе, с увеличениемдоли P.aeruginosa. Выделение P.aeruginosa у данныхбольных подтверждает “перекрест” между ХОБЛ и бронхоэктазией.Препаратами выбора являются антисинегнойные фторхинолоны (ципрофлоксацин).
Стратегия антибактериальной терапии при обостренииХОБЛ
Поскольку не каждое обострение ХОБЛимеет бактериальную природу, назначение антибиотиков не всегдаоправдано. Антибактериальная химиотерапия показана при наличиине менее 2-3 критериев N. Anthonisen. С другой стороны, антибиотикидолжны применяться у всех пациентов с ХОБЛ при наличии ОДН. Несуществует ни одного идеального препарата, который действовалбы на весь спектр потенциальных возбудителей.
Ампициллин и амоксициллин наиболее широко используются при эмпирическойтерапии обострений ХОБЛ легкой и средней тяжести. Препараты неявляются идеальным решением в регионах с широким распространениемштаммов, продуцирующих b-лактамазы, а также при тяжелых обострениях,когда велика вероятность инфекции, обусловленной P.aeruginosa.
Применение высоких доз ампициллина или амоксициллина, защищённыхингибиторами b-лактамаз повышает активность аминопенициллиновпротив H.influenzae и M.catarrhalis. По эффективностиданные препараты превосходят цефалоспорины и сравнимы с ципрофлоксацином.
При обострении ХОБЛ доказана высокая эффективность фторхинолонов.Это объясняется их активностью против H.influenzae и M.catarrhalis,высокой степенью проникновения в слизистую дыхательных путей исекрет бронхов, позволяющей достичь концентраций, эффективныхпротив S.pneumoniae. Нарастающая резистентность респираторныхпатогенов к стандартным антибиотикам (b-лактамам, макролидам,тетрациклинам, котримоксазолу) и широкий спектр активности выводятновые фторхинолоны (левофлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин,моксифлоксацин) в ряд препаратов выбора при тяжелых обостренияхХОБЛ [1, 23].
Низкая активность против H.influenzae ограничивает использованиеэритромицина для терапии обострений ХОБЛ. Однако “новые” макролиды(азитромицин, кларитромицин), обладающие высокой активностью противгемофильной палочки, длительным периодом полувыведения, хорошопроникающие в слизистую оболочку и секрет дыхательных путей заслуживаютвнимания, как эффективные и безопасные препараты для лечения обостренийХОБЛ.
Несмотря на субоптимальную легочную фармакокинетику, некоторыецефалоспорины, такие как цефуроксим аксетил, демонстрируют высокийуровень клинической эффективности при инфекциях, обусловленныхS.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis.Этот факт, а также хорошая переносимость цефалоспоринов позволяютрассматривать пероральные препараты II–III поколения (цефуроксимаксетил, цефаклор, цефподоксим проксетил), как антибиотики дляэмпирической терапии обострений ХОБЛ.
Антибиотики других групп, которые могут быть использованы дляэмпирической терапии обострений ХОБЛ, приведены в табл. 5.
Видео: Интервью с врачом пульмонологом Карнаушкиной М.А. Заболевание ХОБЛ (бронхит курильщика)
В большинстве случаев при обострении ХОБЛ (даже в условиях стационара)антибактериальные препараты могут быть назначены перорально. Однакоданный подход требует высокой исполнительности пациента, а такжесохранной функции желудочно-кишечного тракта. У больных же, находящихсяна ИВЛ, препараты вводятся только парентерально.Длительность антибиотикотерапии у стационарных больных недостаточночетко определена. На сегодняшний день практически нет работ, доказавших,что более короткие курсы антибиотикотерапии (за исключением азитромицина)способны эффективно снижать “бактериальную нагрузку” бронхиальногодерева и приводить к клиническому улучшению. Поэтому длительностьтерапии обострений ХОБЛ должна быть не менее 7 дней.
Видео: Лекция 4 Многоликий ХОБЛ Современные подходы к диагностике и рациональной терапии Часть 1 Ассист
Бактериальные патогены выявляются у 50–60% пациентов с обострениемХОБЛ, причем это главным образом Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae.Бактериальная инфекция чаще всего носит хронический характер иможет вызывать обострения. Она же является ведущим фактором, определяющимпрогрессирование болезни.
Принимая во внимание эти данные, можно сделать вывод, что существуютдоказанные предпосылки для использования антибиотиков при обостренииХОБЛ. Подход, предложенный N. Anthonisen, отличается простотойприменения и, кроме того, подтвержден клиническими данными: антибиотикидолжны использоваться при наличии, как минимум, 2 кардинальныхсимптомов обострения ХОБЛ. При этом возможно достижение немедленныхи долгосрочных положительных эффектов. К первым относятся: предотвращениегоспитализации больных, сокращение числа дней нетрудоспособности,укорочение длительности симптомов, снижение скорости клиническогоухудшения, и предотвращение прогрессирования заболевания в стадиюпаренхиматозной инфекции. Ко вторым - прогрессирования повреждениялегких, предотвращение развития вторичной бактериальной колонизациипосле вирусной инфекции и удлинение времени между обострениями.
На основании классификации больных ХОБЛ, предложенной международнойгруппой специалистов по лёгочным и инфекционным заболеваниям,можно предположить причинный инфекционный фактор и значительноснизить вероятность неэффективности терапии.
1. Allegra L, Grass. C., Grossi E., et al. Ruolo degli antibiotic!neltratta-mento delle riacutiza della bronchite cronica. Ital.J. Chest. Dis. 1991- 45: 138–48.
2. Anthonisen N.R., Wright E.C., Hodgkin J.E., et al. Prognosisin chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis.1986- 133: 14–20.
3. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P.W., et al. Antibiotictherapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonarydisease. Ann. Intern. Med. 1987- 106: 196–204.
4. Ball P., Harris J.M., Lowson D., et al. Acute infective exacerbationsof chronic bronchitis. Q. J. Med. 1995- 88: 61–8.
5. Bruce M.C., Poncz L., et al. Biochemical and pathologicalevidence for proteolytic destruction of lung connective tissuein cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1985- 132: 529–35.
6. Burrows В., Earle R.H. Course and prognosis of chronic obstructivelung diseases. N. Engl. J. Med. 1969- 280: 397–404.
7. Carilli A.D., Gold R.S., Gordon W. A virologic study of chronicbronchitis. N. Engl. J. Med. 1964- 270: 123–7.
8. DeAbate С.A., Henry D., Bensch G., Jubran A., et al. Sparfloxacinvs ofloxacin in the treatment of acute bacterial exacerbationsof chronic bronchitis: a multicenter, double-blind, randomized,comparative study. Chest., 1998- 114: 120–30.
9. Dewan N.A., Rafique S., Kanwar В., Satpathy H., et al. Acuteexacerbation of COPD: factors associated with poor treatment outcome.Chest, 2000- 117: 662–71.
10. Fagon J.Y., Chastre J., Gibert C. Acute respiratory failurein chronic obstructive pulmonary disease. Bacterial infectionas a precipitating factor. In: Derenne J.-P., Whitelaw W.A., SimilowskiT. (Eds.) Acute respiratory failure. New York: Marcel Dekker,Inc., 1995.
11. Goh S.K., Johan A., Cheong Т.Н. Wang Y.T. A prospectivestudy of infections with atypical pneumonia organisms in acuteexacerbations of chronic bronchitis. Ann. Acad. Med. Singapore.1999- 28: 476–80.
12. Grossman R. Guidelines for the treatment of acute exacerbationsof chronic bronchitis. Chest, 1997- 112: 310–3.
13. Hager H., Vergnese A., Alvares S. et al. Branchamella catarrhalisrespiratory infections. Rev. Infect. Dis. 1987- 9: 1140–9.
14. Huchon G., Woodhead M. and European Study on Community AcquiredPneumoniae (ESOCAP) committee. Management of adult community-acquiredlower respiratory tract infections. Eur. Respir. Rev. 1998- 8(61): 391–426.
15. Kanner R.E., Renzetti A.D.Jr., Klauber M.R., Smith C.B.,Golden C.A. Variables associated with changes in spirometry inpatients with obstructive lung disease. Am. J. Med. 1979- 67:44–50.
16. MacFarlane J.T., Colville A., Guion A., Macfarlane P.M.,Rose D.H. Prospective study of aetiology and outcome of adultlower-respiratory tract infections in the community. Lancet, 1993-341: 511–4.
17. May J.R. The bacteriology of chronic bronchitis. Lancet,1953- 2: 534–7.
18. Miravitlles M., Espinosa С., Fernandez-Laso E., Martos J.A.,Maldonado J.A., Gallego M. Relationship between bacterial florain sputum and functional impairment in patients with acute exacerbationsof COPD. Chest, 1999- 116: 40–6.
19. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska В., Bayindir U., CelikelТ., Korten V., Colpan N. Acute purulent exacerbation of chronicobstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection.Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999- 160: 349–53.
20. Niederman M.S. COPD: the role of infection. Chest 1997-112: 301–302.
21. Seemungal Т., Donaldson G.C., Breuer J., Johnston S., JeffriesD.J., Wedzicha J.A. Rhinoviruses are associated with exacerbationsof COPD. Eur. Respir. J. 1998- 12 (28): 298.
22. Seneff M.G., Wagner D.P., Wagner P.P., et al. Hospital and1-year survival of patients admitted to intensive care units withacute exacerbation of chronic obstructive lung disease. JAMA.1995- 274: 1852–7.
23. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessmentand management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Eur. Respir. J. 1995- 8: 1398–420.
24. Von Hertzen L, Isoaho R., Leinonen M., Koskinen R., LaippalaP., Toyryla M., Kivela S.L, Saikku P. Chlamydia pneumoniae antibodiesin chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Epidemiol. 1996-25 (З): 658–64.
25. Woodhead M., Gialdroni Grassi G., Huchon G.J., et al. Useof investigations in lower respiratory tract infection in thecommunity: a European survey. Eur. Respir. Dis. 1996- 9: 1596–600.
Цефотаксим –
Клафоран (торговое название)
(AventisPharma)
Антиоксиданты ускоряют развитие рака?
Мобильный спирометр от cohero
Инфекция moraxella catarrhalis: лечение, симптомы
Кашель: лечение, причины, симптомы, признаки