Хирургия регуляторные пептиды и гастроинтестинальные эндокринные клетки у больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и пептическим эзофагитом

В ходе недавних исследований показана важная роль гормонов (регуляторных пептидов)и эндокринных клеток диффузной нейроэндокринной системы (ДНЭС)в регуляции функций пищевода и желудка.
В физиологических условиях гастрин повышает тонус нижнего пищеводногосфинктера (НПС) и кислотную желудочную продукцию, а соматостатин,напротив, их угнетает. Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП)и в меньшей степени глюкагон стимулируют перистальтикужелудочно-кишечного тракта и обладают антигастриновыми свойствами[1,2,4,7].
При заболеваниях этих органов эффект упомянутых регуляторныхпептидов часто носит "парадоксальный" характер. Известно,что у ряда больных пептическим эзофагитом (ПЭ) недостаточностькардии сочетается с достоверной гипергастринемией [7,9]. В тоже время связь между степенью гастроэзофагеального рефлюкса иуровнем сывороточного гастрина не является строго доказанной.РольВИП, глюкагона и соматостатина в развитии грыжи пищеводного отверстиядиафрагмы (ГПОД) и ПЭ изучена недостаточно. В данной области имеютсялишь немногочисленные и противоречивые работы. Значение соматостатинав патогенезе ПЭ имеет не только академический, но и практическийинтерес. За последние годы в клинической гастроэнтерологии всеболее широкое применение находят его аналоги сандостатин и стиламин,при длительном лечении которыми высока вероятность развития ятрогеннойнедостаточности кардии. Цель работы - определение уровня гастрина,глюкагона, соматостатина и ВИП в крови, а также числа гастродуоденальныхгастриновых G-клеток и соматостатиновых D-клеток при ГПОД в сочетаниис ПЭ.
Таблица 1. Средние базальные концентрации гастрина, глюкагона,соматостатина и ВИП в сыворотке крови больных с ГПОД и ПЭ(X+m)

Таблица 2. Количество G= и D=клеток на 1 мм² слизистой оболочки пилорическогоотдела желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с ГПОД и ПЭ(X±m)

Таблица 3. Показатели эзофагоманометрии у больных с ГПОД взависимости от степени тяжести ПЭ (X+m)

   Материал и методы. Концентрации гастрина, глюкагона,соматостатина и ВИП в сыворотке крови натощак определяли у 40пациентов с ГПОД и ПЭ без сопутствующих заболеваний (основнаягруппа) и у 30 здоровых добровольцев контрольной группы. Уровеньгормонов определяли с помощью стандартных тест-наборов реактивовфирмы "Sorin" (Франция) иммунорадиологическим методом.Увсех больных и у 13 человек контрольной группы с помощью методафракционного желудочного зондирования изучали кислотную желудочнуюпродукцию: базальной (БКП) и стимулированной (СКП) подкожным введениемгистамина в дозе 0,01 мг/кг. Кроме того, у 8 больных ГПОД и у13пациентов контрольной группы был произведен подсчет числа G= иD=клеток в биоптатах слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстнойкишки, полученных во время диагностической эндоскопии из телаи препилорического отдела желудка (задняя стенка), а также луковицыдвенадцатиперстной кишки. Биоптаты фиксировали в модифицированномрастворе Буэна и заливали в парафин. Депарафинированные серийные срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилиноми эозином, проводили иммуногистохимическую реакцию с использованиемантител к гастрину-17, соматостатину 1-14 и ПАП=комплекса по методуШтернбергера [5].
Подсчет окрашенных G= и D=клеток осуществляли при увеличениив 400 раз под микроскопом "Ампливал" (Германия) с помощьюморфометрической сетки 0,194 х 0,194. Их количество определялив 5-10 полях зрения каждого из препаратов с последующим пересчетомна 1 мм² слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.У всех больных с ГПОДи ПЭ изучали двигательную функцию пищевода баллонным методом.Статистическую обработку проводили с использованием корреляционногоанализа.
Результаты. Согласно полученным данным (табл. 1), концентрации регуляторных пептидов у больныхс ГПОД и ПЭ значительно колебались: гастрина - от 29,70 до 125,79пг/мл (коэффициент вариации Cv= 41%), глюкагона - от 4,89 до 179,69нг/мл (Cv = 75°о),соматостатина -от 1,42 до 79,80 пг/мл (Cv =96%), ВИП = от 1,08 до 83,50 нг/мл (Cv = 99%).При оценке результатовпо статистическим критериям не было выявлено достоверных различиймежду больными с ГПОД и пациентами контрольной группы (р> 00,5).
При сопоставлении базальных концентраций изученных гормоновв зависимости от степени тяжести ПЭ по классификации В.Х.Василенко- Гребенева [3] установлено достоверное (p<0,05) снижение уровняВИП у лиц с эрозивно=язвенным ПЭ по сравнению с таковым при катаральнойего форме и у пациентов контрольной группы (соответственно 13,950±3,489-25,068±3,804 и 26,200±2,490 нг/мл). Концентрации гастрина, глюкагонаи соматостатина не различались.
Отмечено также достоверное (p<00,5) снижение БКП у лиц с ГПОД и ПЭ по сравнению с пациентами контрольнойгруппы (соответственно 2,156±0,199 и 4,200+0,500 мэкв/ч). ВеличиныСКП в обеих группах не различались. При сопоставлении показателейжелудочной секреции по степеням тяжести ПЭ достоверных различийне выявлено. Частота обнаружения поверхностного и атрофическогогастрита в теле желудка у больных с ГПОД и ПЭ составила соответственно25,0 и 37,5%.В то же время в пилорическом отделе выявлялся в основномповерхностный гастрит (75,0%). В двенадцатиперстной кишке неатрофическийдуоденит наблюдался в 37,5% случаев (у остальных больных отмечалсяповерхностный дуоденит).
G= и D=клетки у больного с ГПОД и ПЭ в очагах пилорическойметаплазии тела желудка были обнаружены соответственно у 3 и 1).Число G=клеток в пилорическом отделе желудка варьировало от 220 до 490 на 1мм²слизистой оболочки. Количество D=клеток в этой зоне колебалось от 38 до 60 на 1 мм². В луковице двенадцатиперстной кишки число G= и D=клеток составляло соответственно от 6 до 76и от 17 до 40 на 1 мм².Как показано в табл. 2, не отмечено достоверного различия числапилорических и дуоденальных G= D=клеток у больных по сравнению с аналогичными данными в контрольной группе.
Результаты исследования двигательной активности пищевода (табл.3) демонстрируют достоверное (р < 0,001) снижение экспираторногодавления в кардии (Р_эксп) и амплитуды сокращений нижнейтрети пищевода (А_Н3) у больных с ГПОД и ПЭ, причемвеличина их депрессии хорошо коррелирует со степенью тяжести ПЭ.
Корреляционный анализ выявил достоверную криволинейТную связьсредней силы между базальными сывороточными концентрациями ВИПи гастрина (показатель криволинейной связи h² = 0,417- критерий его достоверности Fh² = 3,719 при Fh²ст = 2,6-3,8- 5,7).
Не обнаружено зависимости между концентрациями изученных намирегуляторных пептидов и показателями кислотной желудочной продукции,а также между концентрациями этих пептидов и амплитудой сокращенийнижней трети пищевода. В то же время обнаружена достоверная криволинейнаязависимость средней силы между сыворочным уровнем гастрина и тонусомНПС (h² = 0,497- Fh² = 3,705 при Fh² ст = 3,0-4,8 - 7,7).Зависимость тонуса НПСу больных с ГПОД и ПЭ от уровня глюкагона, соматостатина и ВИПне была достоверной.Прямой корреляции между концентрациями всехизученных нами регуляторных пептидов и состоянием моторики нижнейтрети пищевода не обнаружено.Таким образом, у наших больных наблюдалосьдостоверное (р < 0,05) снижение следующих параметров: концентрацииВИП в сыворотке на 46,76%,(только в случаях эрозивно-язвенногоПЭ), БКП на 48,67%, экспираторного тонуса НПС на 65,28 - 86,56%,амплитуды сокращений нижней трети пищевода на 68,15 - 81,40%.Депрессия последних двух параметров прямо пропорциональна степенитяжести ПЭ. Обнаружены достоверные корреляции между уровнем ВИПи гастрина, а также между концентрацией гастрина и тонусом НПС.Взаимосвязи обратной направленности нами не выявлены. Зафиксированакорреляционная цепочка ВИП - гастрин - тонус НПС.
Обсуждение. Традиционно патогенез ПЭ рассматриваютс точки зрения соотношения между факторами "агрессии"и факторами "защиты". К первым относится кислотно-пептическоевоздействие желудочного содержимого, ко вторым - барьерная функциякардии и эзофагеальный клиренс (способность пищевода к самоочищению).У наших пациентов наблюдалась выраженная недостаточность НПС преимущественноза счет ГПОД. Достоверного депрессорного воздействия соматостатинана кардию при ГПОД нами не выявлено. Влияние же гастрина носитсложный характер: данный гормон тонизирует кардию, но в то жевремя увеличивает желудочную секрецию и тем самым - кислотно-пептическуюагрессию [9- 12]. В целом у наших больных, напротив, отмеченодостоверное уменьшение БКП и тонуса НПС, т.е. основной эффектгастрина нивелирован, поскольку мы не обнаружили снижения числаG=клеток в слизистой желудка, речь может идти о торможении ихактивности или же блокаде гастриновых рецепторов в клетках-мишенях.Иными словами, прослеживается влияние антагониста гастрина.
В нашем случае соматостатин таковым не является: отсутствуеткорреляция между уровнями соматостатина и гастрина. Однако ВИП тоже обладает подобными свойствами[1], и у наших больных обнаружена отрицательная криволинейнаясвязь между уровнями ВИП и гастрина.Заслуживает также вниманияследующее обстоятельство. ВИП регулирует перистальтику и трофикупищевода, воздействуя тем самым на его клиренс [ 2].При тяжелом(эрозивно-язвенном) ПЭ отмечено снижение концентрации данногогормона в сыворотке и амплитуды эзофагеальных сокращений соответственнона 46,76 и 81,40°о. Можно предположить, что дефицит ВИПявляется одним из факторов угнетения эзофагеального клиренса приГПОД. Причиной дефицита ВИП может быть торможение его выработкивследствие перераздражения ветвей блуждающего нерва скользящейдиафрагмальной грыжей [6,7].
Заключение. У больных с ГПОД и ПЭ отмечается достоверная положительная корреляция между уровнемгастрина в сыворотке и тонусом НПС- ВИП является антагонистомгастрина и уменьшает тем самым степень кислотно-пептической агрессии.Дефицит ВИП у больных с ГПОД коррелирует со степенью тяжести ПЭ.Не обнаружено достоверной корреляции между уровнем соматостатинаи глюкагона и показателями эзофагеальной моторики при ГПОД и ПЭ.

Литература:

  1. Адриан Т.Е., Блюм С.Р., Полак Дж.М. Гастроэнтерология.Под ред. Дж.Х. Барона, Ф.Г.Муди. - М.: Медицина, 1988. - T.I,гл.4: Регуляторные пептиды верхнего отдела пищеварительного тракта.-73-110. 2. Адриан Т.Е., Полак Дж.М., Блюм С.Р.
Гастроэнтерология Под ред.В.С.Чадвика, С.Ф.Филлипса. - М.:Медицина, 1988. - т.2, гл.б: Эндокринная функция тонкой кишкии ее нарушения. - 109-29.
3. Василенко В.Х., Гребенев А.Л. Грыжи пищеводного отверстиядиафрагмы. - М.: Медицина, 1979. - 224.
4. Виноградов В.А. Нейрогуморальная регуляция пищеваренияПод ред. В.Х.Василенко, Е.Н.Кочиной. - М.: 1983. - 202-33.
5. Зверков И.В. Клинико-морфологические варианты язвеннойболезни (диагностика, патогенез, лечение)- М.: 1994. - 45.
6. Зернов Н.Г., Сашенкова Т.П., Остроухова И.П., Мальцев Г.Ю.Педиатрия. - 1983. - №8. - 15-7.
7. Ито 3„ Хонда Ф., Хиваташи К., Такахаши И.  Желудочно-кишечныегормоны и патология пищеварительной системы. Под ред. М.Гроссманаидр.-М.:1981.-112-22.
8. Кочина Е.Н. Нейрогуморальная регуляция пищеварения. Подред. В .X. Василенко, Е.Н.Кочиной. - М.: 1983. - 48-51.
9. Физиология и патофизиология желудочнокишечного тракта/Под ред. Дж.М.Полака и др. М.: Медицина, 1989. - 496.
10. Черноусов А.Ф., Полянцев А.А., Ануфриев А.М., КорчакА.М.-Хирургия.- 1981. - №6. - 59-64.
11. Dent J.Dodds WJ, Hogan WJ.Fouli PJ. Digest Dis Sci 1988:33:270-5.
12. Schaub N. Schweiz Med Wochenschr 1985:115:114-25.