Поражение различных структур органа зрения в результате побочного действия некоторых лекарственных средств

Варфариновый фетальный синдром развивается у новорожденного вследствие приема матерью в 1 триместре беременности варфарина. У новорожденного наблюдаются следующие аномалии развития органа зрения: гипертелоризм, микрофтальм, катаракта, атрофия зрительного нерва.
Кроме того, появляются гипоплазия носа, атрезия хоан, нарушения дыхания, часто развиваются костные аномалии в виде точечной хондродисплазии. Нередко задерживается физическое развитие. Возможны гидроцефалия, менингоцеле, расщепление шейных позвонков, глухота, судороги.
Прием матерью во время беременности противосудорожного препарата гидантоина служит причиной развития гидантоинового фетального синдрома.
Аномалии развития глаз включают эпикантус, умеренный гипертелоризм, птоз, косоглазие.
Наблюдаются гипотрофия, микроцефалия, короткий нос с широкой переносицей, макростомия. Возможны расщелина верхней губы и неба, короткая шея с крыловидными складками, гипоплазия дистальных фаланг и ногтей. Больные отстают в психомоторном развитии.

Изменения конъюнктивы

Офтальмопатология является доминирующей при воздействии на организм оксида серебра. Поражение глаз оксидом серебра носит название аргирия (аргироз). Больные жалуются на ощущение тяжести век, усиливающееся по вечерам, слезотечение, незначительное отделяемое слизистого или слизисто-гнойного характера из конъюнктивальной полости. Наблюдается также изменение окраски конъюнктивы глаз и кожи век. При осмотре выявляют серовато-зеленую окраску глазных яблок, полулунной складки, слезного мясца, внутреннего края и кожи век. Возможно образование птеригиума. При биомикроскопии под эпителием конъюнктивы глазного яблока и век обнаруживают множественные отдельные и сливающиеся скопления темно-коричневых зерен, иногда в виде муфт, окружающих сосуды. В глубоких слоях роговицы нередко выявляют темно-коричневые переплетающиеся полосы. Адаптометрия определяет увеличение порога
темновой адаптации.
При длительном контакте с оксидом серебра, содержание которого в несколько раз превышает предельно допустимую концентрацию в окружающей воздушной среде, кроме поражения глаз, отмечают серую окраску лица, кистей, зеленоватый цвет ногтевого ложа. Со стороны других органов и систем, крови патологических изменений обычно не выявляют.

Нарушение слезопродукции

К лекарствам, вызывающим нарушение слезопродукции, относятся антихолинергические агенты, -адренергические блокаторы (например, пропранолол), а также НПВП.
Гидрохлортиазид, используемый в лечении гипертонической болезни, тоже уменьшает слезопродукцию и вызывает сухость глаз.
Антигистаминные препараты класса блокаторов Н₁ - рецепторов из-за антихолинергического эффекта могут уменьшать продукцию слезы и изменять клиническую рефракцию.
Изотретиноин, аналог витамина А, используемый для лечения кожных заболеваний, также способен вызывать сухость глаз. Симптомы исчезают при отмене лекарств.

Можно выделить следующие лекарственные препараты, угнетающие слезопродукцию и вызывающие повреждение слезной пленки:

• антигипертензивные средства ( -адреноблокаторы — тимолол, пропранолол, коргард- метилдопа, резерпин), клонидин;
• антихолинергические препараты (атропин, скополамин);
• диуретики;
• фенотиазиновые антипсихотические средства (хлорпромазин);
• антигистаминные средства (дифенгидрамин, клемастин);
• антидепрессанты (дезипрамин, имипрамин);
• наркотические препараты (морфин).

Сухость в глазу некоторые пациенты отмечают в течение первых 6 месяцев после фоторефракционных операций. Симптомы обусловлены нарушениями структуры прероговичной слезной пленки, в том числе изменениями поверхности роговицы, нарушениями рефлекторной дуги слезопродукции, а также ослаблением роговичного мигательного рефлекса после хирургического вмешательства.
У 5-7% пациентов возникают жалобы на сухость в глазу при местном применении глюкокортикоидов (максидекс, макситрол, пренацид). В этом случае показана отмена глюкокортикоидов и назначение препаратов искусственной слезы 3—5 раз вдень.

Изменение зрачка

Длительное время пупилломоторные нарушения относились к разряду редких и в целом вспомогательных клинических симптомов. В последние годы клиническое значение приобрели зрачковые синдромы, связанные с изменениями величины, равенства, формы, центрации, реакции и цвета зрачков.
Многие лекарственные агенты влияют на размер и реакцию зрачков в результате прямого модулирования вегетативной нервной системы, взаимодействия с ЦНС или гипоксии. Изменения зрачка приводят к нарушению остроты зрения.
Симпатомиметики и стимуляторы ЦНС (эпинефрин, кокаин, амфетамин) могут вызывать мидриаз в результате влияния на а- рецепторы дилататора зрачка. Характерным симптомом передозировки стимуляторов ЦНС является широкий зрачок, не реагирующий на свет.
М-холиноблокаторы вызывают мидриаз, блокируя эффект сфинктера зрачка.
Миоз может вызываться лекарствами, действующими на сфинктер зрачка или путем модуляции передачи нервных импульсов в ЦНС: барбитураты, наркотические препараты, витамин А.

Помутнение роговицы и хрусталика

Наиболее часто отложения в роговице возникают на десцеметовой мембране около лимба. Включения в хрусталике при лекарственной терапии встречаются реже и изменения обычно исчезают при отмене лекарства. Жалобы пациентов сводятся к снижению остроты зрения, затуманиванию или усилению отблесков.
Помутнение роговицы вызывают амиодарон, хлорохин, гидроксихло-рохин, хлорпромазин, хлорпротиксен, пропазин, эпинефрин.
Помутнение хрусталика — амиодарон, препараты золота, хлорпротиксен.
Некоторые из препаратов повышают чувствительность хрусталика к ультрафиолетовой радиации, косвенно влияя на возникновение его помутнений.
Амиодарон вызывает появление включений в роговице у 90% пациентов.
Неприятные ощущения в глазах появляются только при выраженных изменениях роговицы. Они заключаются в фотофобии, неясном зрении при взгляде вниз, особенно в условиях плохого освещения, видении радужных кругов или блесток вокруг яркого источника света. Иногда возникает чувство сухости газ, зуд кожи век, ощущение инородного тела в глазах, слезотечение. Зрительные функции обычно не страдают.
Самым ранним объективным признаком амиодароновой кератопатий являются изменения в поверхностных слоях роговицы, напоминающие линию Стели-Гудзона. При прогрессировании процесса количество линий увеличивается, они приобретают зернистую структуру, разнообразно разветвляются и часто достигают лимба. Разветвляющиеся линии исходят обычно из одной точки роговицы, находящейся ниже зрачковой зоны, и напоминают кошачьи усы, веер, вихрь или спиралевидный рисунок отпечатка пальцев. При прогрессировании процесса линии становятся более насыщенными и почти сплошь покрывают нижнюю треть роговицы, а иногда и центральную зону. Располагаются они в глубоких слоях эпителия, поверхностные слои которого не страдают. Роговица флюоресцеином не окрашивается. Чувствительность роговицы, ее толщина и степень васкуляризации не изменяются. Описаны единичные случаи развития передних субкапсулярных помутнений хрусталика на фоне применения амиодарона.
Процесс, как правило, двусторонний. При гистологическом исследовании обнаруживают внутриклеточные полиморфные включения величиной 0,15—0,5 мкм, особенно многочисленные в базальных клетках эпителия роговицы и конъюнктивы. Такие же включения находят в фиброцитах и в эндотелии кровеносных сосудов конъюнктивы. В эпителии хрусталика они встречаются крайне редко.
В патогенезе заболевания придают значение избытку йода в организме при приеме антиаритмического средства амиодарона (кордарона), так как одна молекула амиодарона имеет два атома йода. Кроме того, амиодарон связывается с водородными ионами в лизосомах и образует нерастворимые полярные липиды. Накопление последних и определяет характерную картину болезни. В преимущественном поражении нижней части роговицы определенную роль играет механический фактор — именно в этой зоне роговица контактирует с краем нижнего века. Имеет значение и индивидуальная чувствительность больного к амиодарону.
Обычно отложения в роговице появляются через 1-3 месяца после начала лечения амиодароном. В связи с доброкачественностью роговичного процесса советуют не отменять лечение амиодароном, а перейти на прием малых (100-200 мг) суточных его доз, как правило, не вызывающих изменений в роговице. После отмены препарата отложения в роговице самостоятельно полностью исчезают через 3-7 месяцев.
Хлорохин (его метаболиты), используемый для лечения и профилактики малярии, образует классические отложения не только в роговице, но и в хрусталике, и оказывает токсическое влияние на сетчатку. Обычно отложения представляют собой желто-белые пятна в проекции глазной щели. Пациенты часто жалуются на гало-эффект, который исчезает при отмене лекарства.
Некоторые из НПВП (напроксен и индометацин) также могут вызывать изменения роговицы.
Амантадин (антивирусный препарат) при высокой концентрации в слезе вызывает точечные роговичные отложения, которые исчезают при его отмене.
Фенотиазин при длительном применении вызывает помутнение роговицы в сочетании с отложениями в хрусталике. Этот эффект связан с антихолинергическим действием лекарства. При длительном применении фенотиазина может возникнуть заднекапсулярная катаракта.
Хлорпромазин чаще оказывает побочные эффекты, которые напрямую связаны с дозой препарата. Помутнения в переднем кортикальном слое хрусталика в области зрачка в виде гранул являются следствием фототоксичности препарата из-за образования супероксидных радикалов. Помутнения роговицы возникают позже, обычно в глубоких слоях, в виде коричневых помутнений, состоящих из гранул. Снижение зрения наблюдается часто, но не является обязательным.

{module директ4}

Помутнения роговицы также обусловливают хлорохин, гентамицин, индометацин, эпинефрин, сурамин и соли золота.
Соли золота (ауропан и др.) часто используются при лечении ревматоидных артритов и могут вызывать помутнения роговицы и хрусталика. Помутнения хрусталика, как правило, возникают после приема 2 г золота в виде золотых штриховых помутнений в поверхностных слоях стромы на периферии.
Глюкокортикоиды также могут вызывать помутнения в хрусталике в виде заднекапсулярной катаракты. Помутнения могут быть инициированы растворами и кремами, попадающими на периорбитальную область, а также применением стероидов при астме. Катаракта может возникать только при повышенной чувствительности к препарату, поэтому прием стероидов при лечении хронических легочных заболеваний не следует ограничивать из-за риска развития катаракты.
Механизм возникновения стероидной катаракты не изучен, но отмечена ее зависимость от длительности применения и дозы лекарства. Известно, что стероиды действуют на транспорт воды в хрусталике. Водный и электролитный транспорт необходимы для поддержания ее прозрачности. Исследования показали, что стероиды могут повреждать протеины хрусталика и вызывать изменения в структуре линзы, белки которой становятся более чувствительными к окислительным процессам, в результате чего наблюдается снижение прозрачности вещества хрусталика. Следует внимательно наблюдать за пациентами, принимающими стероиды, так как изменения в хрусталике в виде ядерной катаракты при стероидной терапии необратимы.
Дифенин, антиапоплексический препарат, вызывает катаракту как у животных, так у людей. Механизм его действия не известен.

Изменение внутриглазного давления

К распространенным осложнениям фармакотерапии относится повышение ВГД. Если вовремя не прекратить прием препарата, повышение ВГД может привести к необратимым глаукоматозным изменениям, снижению остроты зрения и даже слепоте.
У пациентов с закрытоугольной или узкоугольной глаукомой в анамнезе острый приступ глаукомы могут вызвать лекарства нескольких групп (например, нитраты). Любые препараты, вызывающие мидриаз (например, антихолинергические), могут привести к острому приступу глаукомы. Первичный механизм заключается в блоке зрачка на фоне мидриаза и остром отеке хрусталика.
Считается, что повышение ВГД при приеме глюкокортикоидов обычно свидетельствует о генетической предрасположенности к открытоугольной глаукоме. Пациентам с глаукомой глюкокортикоиды противопоказаны.
Тетрагидроканнабинол, активный компонент марихуаны, снижает ВГД при приеме внутрь, введении внутривенно или при курении. Обычно этот эффект наблюдается при длительном применении. Возникают также гиперемия и уменьшение слезоотделения.
Этанол снижает ВГД за счет диуретического эффекта.

Токсическое воздействие лекарственных препаратов на сетчатку

При длительном применении (обычно при коллагенозах) делагила (хлорохина, хингамина) возникает делагиловая ретинопатия.
В патогенезе поражения большое значение придают способности клеток, содержащих меланин, к избирательному отложению в них делагила. Важно, что после отмены препарата восстановления зрительных функций не отмечают, а изменения на глазном дне носят необратимый характер.
В начальном периоде заболевание проявляется жалобами на легкую расплывчатость зрения, выпадение отдельных букв при чтении, нарушение цветоощущения, появление окрашенного ореола вокруг источника света. Выявляют парацентральные. относительные скотомы, кератопатию с эпителиальными и субэпителиальными точечными отложениями коричневого цвета в роговице, коричневые вкрапления в конъюнктиве глазного яблока в пределах глазной щели, нарушение пигментации и отек в макулярной зоне, исчезновение макулярного рефлекса. В последующем острота зрения значительно снижается, нарушается темновая адаптация. Появляются абсолютная центральная скотома, значительное сужение артерий и артериол сетчатки, побледнение ДЗН, очаговая пигментация на фоне диффузной депигментации глазного дна. Макулярная область приобретает картину «бычьего глаза» — темно-красный центр, окруженный кольцом с множеством белых точек, представляющих собой дефекты пигментного эпителия. Описан случай развития вторичной тапеторетинальной дистрофии сетчатки на почве интоксикации делагилом.
При ФАГ в макулярной зоне определяются очаги гиперфлюоресценции, соответствующие зонам дефекта пигментного эпителия. Выявляют изменения на ЭРГ и ЭОГ.
Все фенотиазиновые антипсихотические препараты обладают различной ретинальной токсичностью.
Через несколько недель или месяцев после начала лечения меллерилом (тиоридазином, сонапаксом) — нейролептиком из группы пиперидиновых производных фенотиазина, применяемых для лечения различных психических заболеваний, возникает ретинопатия меллериловая, которая протекает по типу острой пигментной дегенерации сетчатки.

Различают три стадии болезни.

• I стадия — через 2-9 недель после начала терапии меллерилом появляются субъективные зрительные расстройства, заключающиеся в нарушении сумеречного зрения и адаптации к темноте, а также затруднении при чтении вследствие выпадения отдельных участков текста. Острота и поле зрения остаются нормальными. На глазном дне патологических изменений не обнаруживают. Через 2-10 недель после появления субъективных зрительных расстройств снижается острота зрения (чаще до 0,4-0,6) и определяются дефекты поля зрения в виде билатеральных центральных скотом или билатеральных кольцевидных скотом, занимающих участок поля зрения от 3 до 15° от точки фиксации. У части больных отмечают нарушение цветоощущения на красный и зеленый цвет. Характерно, что зрительные функции снижаются и у тех больных, у которых меллерил отменяют тогда, когда возникают жалобы на нарушение темновой адаптации и затруднения при чтении.
• II стадия характеризуется появлением через 2-3 недели после снижения зрительных функций патологических изменений на глазном дне в виде зернистой или точечной, по типу «перца», пигментации. Локализация пигментации на глазном дне может быть различной: диффузной равномерной, только в макулярной области, парамакулярной с сохранением интактной фовеолы, перипапиллярной, изолированной периферической. Могут быть и другие варианты места появления и распространения пигмента. Диск зрительного нерва и сосуды сетчатки остаются нормальными. Существенно, что изменения на глазном дне появляются и у тех больных, которые перестали принимать меллерил до появления зрительных нарушений.
• На III стадии происходит дальнейшее прогрессирование пигментации, укрепление и огрубление пигментных отложений, изменение локализации пигмента. Нежные зерна превращаются в глыбки, а позднее — в типичные пигментные бляшки круглой или неправильной формы с зоной депигментации вокруг. Диаметр грубых бляшек достигает диаметра ДЗН. На этой стадии болезни улучшается острота зрения (у некоторых больных до нормы), частично уменьшаются или изменяются, в соответствии с динамикой пигментации, дефекты поля зрения.

ФАГ, выполненная во II и III стадиях болезни, выявляет нарушения чориоидального кровообращения и поражение или отсутствие хориокапиллярного слоя в областях дефектов пигментного эпителия. Характерна ЭРГ с колбочковым доминированием и палочкодефицитным потенциалом, иногда отмечаются нарушения фотопической и скотопической систем, в некоторых случаях ЭРГ оставалась нормальной. ЭОГ при развитой ретинопатии обнаруживает поражения палочек и пигментного эпителия.
В исходе ретинопати у 50% больных зрительные функции восстанавливаются полностью или частично через 0,5-1 год после начала болезни. Грубая пигментация на глазном дне при этом лишь незначительно уменьшается и видоизменяется, а иногда усиливается, распространяясь к экватору глазного яблока. У половины больных зрительные функции остаются низкими в течение многих лет, несмотря на интенсивную терапию.
У женщин меллериловая ретинопатия наблюдается в 2 раза чаше, чем у мужчин.
В экспериментах на кошках установлено, что местом токсического действия меллерила являются эллипсоиды палочек, в которых происходит торможение активности дегидрогеназы, приводящее к нарушению синтеза родопсина. Продукты разрушения периферических сегментов палочек, в основном липиды, откладываются в пигментном эпителии и создают офтальмоскопическую картину пигментации. Выявлено, что все нейролептики — производные фенотиазина — обладают способностью к высокой аккумуляции в других тканях.
На симпозиуме Нью-Йоркского университета в 1966 г., посвященном изучению действия фенотиазинов на орган зрения, токсической для глаз была признана суточная доза меллерила, равная 1600 мг. Максимальные терапевтические дозы были ограничены до 800 мг в сутки. В нашей стране для лечения психозов суточная доза меллерила обычно составляет 300—600 мг.
Диагностика меллериловой ретинопатии в ранней стадии представляет большую сложность, так как затуманивание и ухудшение зрения — обычные жалобы больных, получающих комплексную психотропную терапию. Они обусловлены антихолинергическим действием большинства психотропных препаратов, вызывающим циклоплегию и сухость роговицы из-за снижения продукции слезы.
Дифференциальную диагностику болезни на стадии нарушений зрительных функций нужно проводить с истерической слепотой, а на стадии офтальмоскопически видимых изменений — с пигментной дегенерацией сетчатки.
К другим побочным действиям меллерила, помимо сухости во рту, относятся экстрапирамидные расстройства, агранулоцитоз, пигментация кожи, известны случаи появления желтухи.
Обратимая оптическая нейропатия отмечена у пациентов, применявших дисульфирам. Это лекарство используется для уменьшения алкогольной зависимости, ингибирует алкогольдегидрогеназу. Механизм возникновения оптической нейропатии не ясен. Возможными причинами могут быть накапливание альдегидов, повышение концентрации дофамина в ЦНС, прямое токсическое влияние лекарства или его метаболитов на зрительный нерв.

Экстрапирамидные расстройства при передозировке фенотиазинов могут проявляться симптомами болезни Паркинсона — тремор, скованность и гипокинезия. Из-за неподвижности мимических мышц лицо становится застывшим, маскообразным, лишенным выражения. Голова наклонена вперед и, чтобы смотреть в объектив, больной заводит глаза вверх. Состояние напоминает окулогирный криз (длительная установка взора вверх происходит при постэнцефалитическом паркинсонизме, который наблюдается при передозировке фенотиазинов и гипопаратиреозе).

Хроническое вдыхание кокаина может вызвать некроз слизистой оболочки носа и костных структур, которые находятся близко от зрительного нерва. Следствием может быть повреждение нерва и снижение зрения. У пациентов с некрозом в носу после употребления кокаина выявляется отек диска зрительного нерва, скотомы и изменения поля зрения.
Бензодиазепиновые седативные и гипнотические препараты используются для лечения бессонницы, тревоги, а также для премедикации при наркозе. Эти лекарства действуют на ЦНС, связываясь и усиливая действие у-аминобутирической кислоты. В сетчатке возникает депрессия сигналов от палочек и колбочек на следующие нейроны, замедляется передача зрительной информации. Клинические проявления — снижение зрения, дефекты поля зрения, изменения на электроретинограмме, особенно у пациентов с ретинопатией. Механизм снижения остроты зрения связан с активацией -аминобутирической кислоты в сетчатке, что приводит к гиперполяризации ганглиозных клеток или активации освобождения дофамина.
Ниацин, используемый в терапии гиперлипидемии, в любых дозах может вызвать обратимую ретинопатию. Макулопатия сопровождается снижением зрения, парацентральными скотомами, метаморфопсиями и гало-эффектом.
Противоопухолевые химиотераевтические препараты оказывают токсическое действие на механизм деления клеток. Винкристин, применяемый для лечения многих раковых заболеваний, может вызывать стойкий нейротоксический эффект: ухудшение ночного зрения, птоз, нарушения движений глаза, оптическую нейропатию вплоть до необратимой слепоты.
На фоне применения препаратов, обладающих негативным влиянием на орган зрения могут возникнуть следующие изменения органа зрения: расширение и сужение зрачков, затуманивание, неясность зрения, расстройство зрения, диплопия, нарушение аккомодации, нарушение рефракции, помутнение роговицы, катаракта, изменения сетчатки и зрительного нерва.
Таким образом, офтальмофармакология чрезвычайно важна для офтальмологов и врачей других специальностей, так как почти каждое лекарство может влиять на зрительное восприятие, что отражается на качестве лечения, а в итоге — на качестве жизни пациента. Механизмы снижения зрения при побочном действии лекарств разнообразны и многие до конца не ясны. Чтобы уменьшить побочное действие лекарств на глаз при лечении пациента, необходимо помнить общие закономерности: токсичность связана с дозой лекарства и длительностью лечения- проявления токсичности при системном применении лекарств обычно исчезают после их отмены- наиболее чувствительны к применяемым препаратам дети и очень пожилые пациенты. Однако даже следуя вышеперечисленному, не всегда удается устранить побочные действия лекарственных препаратов.