Некротический энтероколит. Микробиология и фармакологические агенты

Микробиология

Среди разнообразия микроорганизмов, играющих этиологическую роль в отношении НЭК, значение имеет не только патогенная, но и нормальная флора кишечника новорожденных, которая может становиться патогенной и инвазивной. Возбудители могут быть объединены в две основные группы, порой взаимно перекрещивающиеся: во-первых, те, что вызывают неэпидемический НЭК, и, во-вторых, микроорганизмы, с которыми связано возникновение эпидемического или очагового заболевания.

При тщательном обследовании детей во время вспышек заболевания в 82% из желудочного отделяемого и в 88% — из кишечного высевались Escherichia coli и К. pneumoniae. При снижении остроты вспышек эти показатели снижались соответственно до 11% (желудочное содержимое) и 47% (кишечное отделяемое), в то же время чаще высевался Proteus mirabilis. При увеличении частоты НЭК вновь «возвращались» Е. Coli и К. pneumoniae. Культура энтеротоксигенной кишечной палочки, при отсутствии других микроорганизмов, может вызывать эпидемический НЭК в детских коллективах.

Роль бактерий

Существуют работы о роли Clostridia в патогенезе как НЭК, так и газовой гангрены кишечника. Маленькие дети с отрицательным результатом посева крови и перитонеальной жидкости на культуру Clostridia, как правило, выживали на фоне проводимой медикаментозной терапии, в то время как практически все пациенты с высевом Clostridia требовали хирургического лечения. У детей, пораженных С. perfringens, заболевание протекало в молниеносной форме с выраженным пневматозом кишечника, гангреной, перфорацией и летальным исходом. С. butyricum была менее вирулентной. Роль клостридиальных токсинов в патогенезе НЭК довольно неопределенна. Этиологическое значение С. difficile в развитии НЭК было объективно подтверждено выявлением цитотоксина С. difficile в кишечном отделяемом у 12 из 13 пораженных пациентов и выделением этих микроорганизмов у восьми детей (61,5%). В лечении этих больных успешно использовался ванкомицин.

Известно, что коагулазо-негативные стафилококки являются высокопатогенными как у взрослых пациентов, так и у детей, особенно в отделениях интенсивной терапии новорожденных.

Проникновение бактерий через кишечную стенку объясняет высокую частоту широкого распространения в организме инфекции у маленьких детей с НЭК. При анализе 56 детей со стрептококковым (энтерококковым) сепсисом НЭК был обнаружен у 12 больных. У 5 детей сепсис был полимикробным, летальность составила 17%.

Роль вирусов

Имеются сообщения о фатальной роли при НЭК вирусной инфекции Коксаки типа В2. В группе маленьких детей с клиническими проявлениями НЭК у 23 из 32 пациентов (72%) были обнаружены коронавирусы.

При обследовании восьми пациентов с геморрагическим гастроэнтеритом и семи — с некротической формой этого заболевания ротавирусы обнаружены у 11 из 15 больных, в то время как среди 147 пациентов с бессимптомным течением или с минимально выраженными симптомами ротавирусная инфекция выявлена лишь у 8 пациентов. По-видимому, у детей с НЭК для индуцирования вирулентности ротавирусов необходимо наслоение еще одного патогенного микроорганизма. Существует объективное подтверждение того, что рекомбинация среди ротавирусов может «запустить» механизм, обусловливающий усиление их вирулентности в детских коллективах.

Фармакологические агенты

При использовании некоторых фармакологических агентов отмечается увеличение частоты НЭК как в клинических условиях, так и в эксперименте. Первое сообщение о связи НЭК с применением препаратов для лечения апноэ, касалось троих больных, у которых использовался орально теофиллин и внутривенно аминофиллин. Однако эта связь не была подтверждена статистически при анализе 285 случаев применения данных препаратов у маленьких детей. Метилксантины (аминофиллин) замедляют двигательную активность желудочно-кишечного тракта, стимулируя чрезмерный рост бактерий, которые могут внедряться в поврежденную слизистую кишечной стенки. Ксантины иногда вызывают также непосредственное повреждение клеток, продуцируя токсичные кислородные радикалы в процессе превращения в мочевую кислоту.

Увеличивается частота НЭК и при использовании витамина Е, который применяется с целью предотвращения последствий ретролентальной фиброплазии. Рост случаев возникновения НЭК не отмечался у маленьких детей, получавших витамин Е внутримышечно, по сравнению с контрольной группой, однако оральное введение гиперосмолярных форм препарата отчетливо приводило к повышению частоты развития НЭК. Авторы этих исследований пришли к заключению, что у детей с массой тела меньше 1250 г, которые требуют кислорода, витамин Е должен применяться либо парентерально, либо орально в виде низкоосмолярного раствора.

Простогландин Е1 (ПГЕ-1) — сильный вазодилататор кровеносного русла внутренних органов, содержащийся в грудном молоке. Благоприятное воздействие грудного молока в плане предотвращения НЭК связано именно с воздействием простогландинов, усиливающих моторику желудочно-кишечного тракта и ускоряющих пассаж содержимого, что предотвращает стаз и бактериальный рост. Имеет значение и непосредственно «клеточно-защитное» воздействие этого агента на кишечник.



Индометацин блокирует простогландиновую синтетазу и вызывает интенсивную вазоконстрикцию. Этот эффект используется с целью стимуляции закрытия артериального протока у недоношенных детей с застойной сердечной недостаточностью. При проведении подобной терапии у пациентов, имеющих при рождении низкую массу тела, отмечается более высокая частота НЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта, что может быть связано с замедлением мезентериального кровотока и увеличением резистентности брыжеечных сосудов. Поэтому лечение индометацином требует тщательного контроля состояния кишечника в связи с возможностью осложнений. Оперативное закрытие артериального протока у таких детей является более безопасным.

Роль ишемии, реперфузионных повреждений, токсических кислородных радикалов и «мусорщиков» токсических радикалов

В процессе дыхания 98% молекулярного кислорода превращается в воду, а оставшиеся 2% — в потенциально токсичные «свободные радикалы», чья повышенная химическая реактивность связана с наличием единичного, непарного электрона в их наружной оболочке.

Свободные кислородные радикалы активизируются при постишемическом или реперфузионном повреждении тканей. Кроме супероксидного радикала (О2-), цитотоксическими формами кислорода являются гидроксильный радикал (НО-) и перекись водорода (Н2O2) — производное супероксида. Цитотоксическое воздействие супероксида приводит к мембранной фрагментации и утрате клетками их целостности. В настоящее время считается, что ишемия способствует увеличению проницаемости капилляров и повышенной продукции супероксидных радикалов из мест «протечки» в митохондральной транспортной цепи электрона. Важным источником супероксида в постишемических тканях является энзим ксантиноксидаза, который может утилизировать молекулярный кислород, освобождаемый во время реперфузии, для продукции, супероксида и перекиси водорода.

Понимание некоторых биохимических процессов помогло оценить защитную роль «мусорщиков» анионов свободных радикалов. Супероксидная дисмутаза ферментативно превращает супероксидный радикал (02_) в перекись водорода и молекулярный кислород, а перекись водорода трансформируется в воду и другие нетоксичные субстанции пероксидазами и каталазами.



Модели повреждения эндотелиальных клеток с использованием активированных нейтрофилов могут быть ингибированы супероксидной дисмутазой, диметил-тиомочевиной («мусорщик» гидроксильных радикалов) и каталазой, которые катализируют разрушение перекиси водорода.

Роль кокаина

Хотя нет достаточно четких данных о причинной связи между употреблением матерью кокаина и НЭК, однако сосудосуживающие свойства этого препарата позволяют отнести его к этиологическим факторам при НЭК. Возникающее в результате применения кокаина снижение маточного кровотока приводит к гипоксемии, тахикардии и гипертензии у плода. Хроническая плацентарная недостаточность может вызывать задержку внутриутробного развития и изменения кровотока в желудочно-кишечном тракте. Индуцированное кокаином снижение сердечного выброса у новорожденного может также обусловливать замедление циркуляции во внутренних органах.

При обследовании 10 детей, родившихся от женщин, злоупотреблявших кокаином, обнаружено увеличение в 2,38 раза риска развития НЭК, по сравнению с контрольной группой, где пациенты были соответствующего (основной группе) пола, расы и массы тела при рождении. «Кокаино-позитивные» дети с НЭК значительно чаще требовали оперативного лечения (70% при 42% в контрольной группе). Намного выше среди них была и летальность (соответственно 50% и 23%).

Мы имели несколько иные данные в Детском Госпитале Милосердия в Канзас-сити. За 2-летний период 5937 новорожденных находились в Медицинском Центре Трумэна (Медицинский факультет Университета в Канзас-Сити, шт. Миссури), 794 из них — в нашем отделении интенсивной терапии (ОИТ) новорожденных. Среди этих детей 69 (8,6%) дали положительную реакцию при проведении теста на кокаиновые метаболиты. Средняя частота НЭК была 3,2% (26/794). У 38% детей с НЭК (10/26) матери употребляли кокаин, что было документально подтверждено. Гестационный возраст этих новорожденных был больше, а заболевание у них возникало раньше, чем у «некокаиновых» детей с НЭК. У двух новорожденных не выявлено никаких факторов риска в отношении НЭК.

Трое детей не кормились до начала развития заболевания. В отличие от этих данных, в некоторых сообщениях из крупных городских центров не отмечено повышения частоты НЭК у «кокаино-позитивных» детей, в то время как в других публикациях говорится о существенном росте этого показателя у детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТР — < 800 г), подвергнутых кокаиновому воздействию. Хотя результаты упомянутых исследований достаточно противоречивы, тем не менее злоупотребление матерью кокаином должно рассматриваться как «новый» фактор риска в отношении развития НЭК.


К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер