Синдром алажиля причины и симптомы, лечение и прогноз при синдроме алажиля

Что такое синдром Алажиля?

Синдром Алажиля (англ. Alagille syndrome) – это редкое генетическое заболевание, которое характеризуется аномалиями гепатобилиарной системы и другими пороками развития.

Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования.

Болезнь характеризуется недостаточным количеством или малым диаметром внутрипеченочных желчных протоков, которые выводят желчь из печени.

Желчь выполняет важные функции: она выводит токсины и продукты обмена из печени в желчный пузырь, а также помогает переваривать пищу, что нужно для усвоения жиров и жирорастворимых витаминов (это A, D, E, K). Порок развития желчных протоков приводит к накоплению желчи в печени. Возникающее в результате повреждение печени может быть настолько серьезным, что больным требуется трансплантация.

Синдром Алажиля – это сложное заболевание, которое может поражать разные органы и системы, включая сердце, почки, кровеносные сосуды, глаза, лицо, скелет. Синдром регистрируется приблизительно в 1 случае на 70 000 новорожденных. Мальчики и девочки одинаково часто страдают синдромом Алажиля. Симптомы заболевания обычно заметны уже в первые 2 года жизни ребенка.

Что вызывает синдром Алажиля?

Более чем 90% случаев синдрома Алажиля связано с мутацией гена JAG1 в 20-й хромосоме. Еще 7% больных имеют небольшие делеции в генетическом материале 20-й хромосомы, которые захватывают и ген JAG1.

Остальные люди с синдромом Алажиля имеют мутации в другом гене, называемом NOTCH2. Гены JAG1 и NOTCH2 кодируют инструкции для синтеза протеинов, участвующих в так называемом сигнальном пути Notch, который необходим для нормального построения разных структур человеческого тела во время эмбрионального развития. Мутации в этих генах и, как следствие, ошибки в пути Notch, нарушают развитие желчных путей, сердца, костей черепа, позвоночника и др.

Синдром Алажиля имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Это означает, что одной копии дефектного гена, унаследованной от одного из родителей, достаточно для развития болезни у ребенка. Среди больных от 30 до 50% унаследовали синдром Алажиля от родителя. Другие случаи вызываются новыми мутациями и делециями в генетическом материале, которые возникают случайно на ранней стадии внутриутробного развития. В этих случаях, разумеется, не идет речь о семейной истории заболевания – родители больного ребенка могут быть абсолютно здоровы.

Каковы проявления синдрома Алажиля?

Проявления синдрома Алажиля очень сильно варьируют, даже в пределах одной семьи.

Симптомы со стороны печени

Эти симптомы, связанные с плохим оттоком желчи, возникают уже в первые недели жизни. Они наблюдаются также у детей старшего возраста и взрослых. У детей возникает желтуха, существенно повышается уровень билирубина в крови, моча становится темной, а стул приобретает серый цвет вследствие недостаточного выделения желчи в просвет кишечника.

Желтуха новорожденных из-за недостаточной зрелости печени возникает у многих здоровых детей, но этот тип желтухи проходит после второй или третьей недели жизни, в то время как желтуха при синдроме Алажиля остается, и это уже повод для тревоги.

Кожа и мягкие ткани

Накопление большого количества билирубина в крови вызывает интенсивный кожный зуд. Он может возникать у детей уже после третьего месяца жизни, и бывает очень сильным, нестерпимым.

Под кожей при синдроме Алажиля могут образовываться жировые скопления, называемые ксантомами. Они вызваны аномально высоким уровнем холестерина в крови, что является обычной проблемой у людей с болезнями печени. Ксантомы выглядят как желтые узелки различной формы. Они образуются на животе, коленях, локтях. В целом, эти образования безвредны.

Рост и обмен веществ

Люди с синдромом Алажиля могут страдать диареей, которая вызвана мальабсорбцией – состоянием, при котором пищеварительная система не в состоянии правильно усваивать нутриенты, в данном случае жиры и жирорастворимые витамины. Мальабсорбция ведет к задержке развития и медленному росту у детей. У таких больных часто возникают переломы костей, проблемы со зрением, свертываемостью крови, памятью и обучением. Характерна задержка полового созревания.

Сердце

У большинства больных синдромом Алажиля имеется сужение легочных артерий, которые переносят кровь от сердца к легким. Это обычно не вызывает проблем, но у небольшого процента больных могут быть гораздо более серьезные пороки развития стенок и клапанов сердца (тетрада Фалло), которые требуют хирургической коррекции.

Лицо

Многие люди с синдромом Алажиля имеют глубоко посаженные глаза (разные ученые приводят цифры от 70 до 96%). Другие характерные черты: высокий, выступающий лоб, прямой нос, оттопыренные ушные раковины, выступающий подбородок. Эти черты не очень бросаются в глаза в первые годы жизни.

Глаза

Отмечается задний эмбриотоксон – аномалия развития, представляющая собой помутнение роговицы. Это распространенный симптом у людей с синдромом Алажиля, обычно не влияющий на зрение.

Костная система

Форма костей позвоночника может быть нарушена, что обнаруживается на рентгеновских снимках, но это редко вызывает проблемы со спиной у больных.

Почки

При синдроме Алажиля наблюдается множество разных патологий почек. Это может быть гипоплазия почек, кисты, стеноз почечной артерии и др. Часто эти нарушения сопровождаются недостаточной почечной функцией.

Селезенка

Селезенка - это орган, который «очищает» кровь и играет роль в защите против инфекций. Кровь из селезенки поступает прямо в печень. Когда поражение печени достигает определенной стадии, кровоток в этой системе нарушается и возникает портальная гипертензия. При этом селезенка увеличена. Больные с увеличенной селезенкой должны избегать контактного спорта из-за риска разрыва органа.

Кровеносные сосуды

У больных синдромом Алажиля могут быть аномалии сонных артерий – кровеносных сосудов в голове и шее. Это повышает риск возникновения внутреннего кровотечения или инсульта. В США всем лицам с этим синдромом, которые перенесли травму головы, рекомендуют сразу делать МРТ или КТ в качестве меры предосторожности. Аномалии в других артериях (сужения, аневризмы) также возможны.

Как диагностируется синдром Алажиля?

Поскольку симптомы болезни крайне вариабельны, а встречается она очень редко, то с постановкой диагноза могут быть сложности.

Если врач подозревает синдром Алажиля, он может опираться на результаты таких исследований:

• Анализы крови на функцию печени и содержание нутриентов.
• УЗИ печени, которое выявит увеличение печени и поможет исключить другие болезни.
• Биопсия печени, которая подтвердит патологию внутрипеченочных желчных протоков.
• Обследование у кардиолога на наличие пороков развития сердца и сосудов.
• Осмотр глаз, который может выявить задний эмбриотоксон.
• Рентген позвоночника для выявления аномалии строения костей.
• Полное обследование почек (УЗИ, ангиография, анализы крови и мочи).

Врач может отправить образец крови на генетический анализ, который определит мутацию гена JAG1. Мутация этого гена обнаруживается у 95% пациентов, которым американские врачи ставят диагноз синдром Алажиля только на основании симптомов.

Лечение синдрома Алажиля

Лечение синдрома Алажиля направлено, главным образом, на усиление оттока желчи из печени. Это способствует нормальному усвоению нутриентов, дальнейшему росту и развитию ребенка. В США препарат урсодиол (Ursodiol, Actigall, Urso) – это единственное лекарство, одобренное FDA для усиления оттока желчи.

Кожный зуд может ослабевать, когда отток желчи начнет улучшаться. В США для облегчения кожного зуда при синдроме Алажиля применяют препараты холестирамин (Questran), налтрексон (ReVia, Depade), а также антигистаминные и увлажняющие средства.

Если зуд не проходит после консервативного лечения, то назначается процедура, называемая PEBD (partial external biliary diversion). Она заключается в создании искусственного пути для оттока желчи и выведения ее через стому. При этом желчь собирается вне тела в специальный мешочек.

Трансплантация печени может потребоваться больным, у которых развилась тяжелая печеночная недостаточность. Некоторые авторы (Emerick et al. 1999) указывают, что при правильном лечении только у 15% больных возникает такая необходимость. В США пациенты с синдромом Алажиля считаются плохими кандидатами на пересадку печени из-за многочисленных потенциальных осложнений после операции.

Дети с синдромом Алажиля должны получать специальные смеси, которые позволяют им усваивать жизненно важные жиры в кишечнике. Все больные нуждаются в высококалорийной диете, кальции, дополнительных витаминах A, D, E и K. Если пероральные витаминные препараты плохо переносятся, можно некоторое время давать их парентерально.

Ксантомы, нередко возникающие при этом заболевании, обычно интенсивно растут в первые годы жизни, а потом могут уменьшаться с течением времени, и даже полностью исчезать в ответ на PEBD и медикаментозную терапию.

Каков долговременный прогноз при синдроме Алажиля?

Прогноз зависит от многих факторов, включая степень повреждения печени, наличие пороков сердца и раннюю коррекцию мальабсорбции. Предсказать развитие этой болезни на много лет вперед современная медицина не может. 15% больных в итоге нуждаются в трансплантации печени, и от успеха этой рискованной процедуры во многом зависит их дальнейшая жизнь. Смерть при синдроме Алажиля обычно вызвана печеночной недостаточностью, патологиями сердца и сосудов.

Современные исследования показывают, что 75% детей с диагнозом синдром Алажиля живут дольше 20 лет. Благодаря прогрессу в гепатологии и кардиологии, прогнозируемая продолжительность их жизни постоянно растет. В странах с развитой медициной многие больные могут вести практически нормальную жизнь.