Онкология-

Б.П.Копнин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Роль онкогенов и опухолевых супрессоров в иммортализации неопластическихклеток

Чтобы образовать из одной клетки-родоначальницы сначала опухоль,а затем и метастазы, требуется очень большое число клеточных делений.Между тем хорошо известно, что существует механизм, ограничивающийчисло делений большинства нормальных клеток (заведомое исключениесоставляют стволовые клетки). Так, в культурах in vitro фибробластыи эпителиальные клетки человека после 50-60 делений (так называемое"число Хейфлика") необратимо останавливаются в G1- илиG2-фазах клеточного цикла [198] (этот феномен получил название"репликативное старение") (cм. обзоры [199-202]). Воснове работы такого счетно-ограничительного механизма лежит прогрессивноеукорочение длины теломер в результате неполной репликации концевыхучастков хромосом в каждом из митотических циклов [203-205]. Посуществующим представлениям остановка клеточного цикла обусловленаобразованием "липких" концов хромосом, что вызываетих соединение и запуск реакций, аналогичных наблюдаемым при действииДНК-повреждающих агентов [200]. Однако в клетках с активной теломеразой- ферментом, осуществляющим элонгацию de novo теломерных повторовДНК, или при активизации других, так называемых "альтернативныхмеханизмов удлинения теломер", основанных, в частности, нанереципрокной рекомбинации их участков [206,207], может происходитьотмена ограничения на число делений - "иммортализация"(приобретение бессмертия) [201,202,208,209]. Об этом свидетельствуютдве группы фактов: а) в отличие от нормальных тканей человекав клетках большинства опухолей, как и в стволовых клетках, теломеразаактивна [201,208-210], и б) трансдукция векторов, экспрессирующихкаталитическую субъединицу теломеразы (TERT), увеличивает продолжительностьжизни нормальныx человеческих клеток некоторых линий по крайнеймере еще на 20 делений [211,212].

Недавно обнаружено, что активность теломеразы контролируетсяонкобелком Myc, повышающим транскрипцию гена TERT [212] - субъединицы,уровень экспрессии которой определяет активность фермента в нормальныхклетках [211,212]. Интересно, что ряд других клеточных и вирусныхонкобелков (активированный Ras, Mdm2, циклин D1, Cdc25A, E7 HPV)не активирует теломеразу [212], тогда как Е6 HPV16 обладает такойспособностью [213], причем она связана именно со способностьюэтого вирусного белка повышать экспрессию Myc [212]. Не исключено,что активизация теломеразы в стимулированных митогенами лимфоцитах,а также в пролиферативных зонах волосяных фолликулов и кишечныхкрипт (см. обзор [209]) также обусловлена экспрессией в них белкаMyc [212]. (Заметим, что в культурах пролиферирующих нормальныхклеток теломераза, как правило, неактивна [201,210].)

Однако одной только активизации механизмов, препятствующих укорочениютеломер, по-видимому, недостаточно для иммортализации клеток.Так, трансдукция TERT или E6, снимая ограничения числа клеточныхделений в клетках некоторых линий, тем не менее не приводит киммортализации фибробластов IMR-90 [212], кератиноцитов и эпителиальныхклеток молочной железы [214], хотя и вызывает в них активациютеломеразы и удлинение теломер. Иммортализация в таких клеткахнаступает лишь в случае дополнительной инактивации функции определенныхопухолевых супрессоров [201]. Причем, для разных типов клетоктребуется, по-видимому, инактивация разных супрессоров [208].Так, в человеческих кератиноцитах и эпителиоцитах молочной железыиммортализация наблюдается при трансдукции TERT и одновременнойинактивации либо pRb, либо p16INK4a, тогда как элиминация р53или p19ARF не вызывает такого эффекта [214]. С другой стороны,в мышиных клетках, в большинстве которых в отличие от человеческихтеломераза конститутивно активирована [215], к иммортализации,как правило, приводит именно инактивация р53 или p19ARF (см. обзор[13]), хотя преждевременное старение в них (кстати, как и в человеческихклетках) может быть вызвано повышением активности любого из упомянутыхопухолевых супрессоров - p53, p19ARF, p16INK4a , pRb, а такжеp21WAF1 [216-219].

Конститутивная активация теломеразы во многих типах нормальныхклеток мыши и больший исходный размер их теломер (20 тыс. пароснований (т.п.о.), тогда как в клетках человека их длина колеблетсяот 5 до 15 т.п.о.) могут объяснить повышенную способность мышиныхклеток иммортализоваться и трансформироваться под действием различныхканцерогенных факторов. Исходя из этого, кажется весьма вероятным,что и стволовые пролиферирующие клетки, в которых также конститутивноактивирована теломераза, могут быть более, чем дифференцированныеклетки, подвержены неопластической трансформации.

В последнее время широко обсуждалась возможность использованияпотенциальных ингибиторов теломеразы для терапии опухолей. Однакосерия работ с трансгенными мышами, у которых нокаутирован генРНК-субъединицы теломеразы, принесла неожиданные результаты, ставящиепод сомнение такой способ лечения (см. обзор [219]). Как известно,в репликативном старении существуют две фазы: так называемый "раннийкризис" (связан с активацией р53 и/или ингибиторов Cdk, возможно,в ответ на укорочение теломер до какого-то критического размераили какие-то другие сигналы) и так называемая "генетическаякатастрофа" (очевидно, обусловлена полной дисфункцией теломери слипанием хромосом). Оказалось, что при инактивации р53 (отметим,что это характерно для большинства различных новообразований)"ранний кризис", несмотря на "нокаут" теломеразыи укорочение теломер, не наблюдается. В то же время блокированиетеломеразы в таких клетках еще больше увеличивает генетическуюнестабильность. При этом "генетическая катастрофа" втаких клетках (во всяком случае мышиных) не наступает, так как,вероятно, включаются альтернативные механизмы удлинения теломер.В результате инактивация гена теломеразы у мышей (обычных илис дополнительным нокаутом гена р53) приводит не к предотвращениюразвития новообразований, а к увеличению частоты их возникновения[219]. В то же время у мышей с нокаутом опухолевого супрессораInk4a при дополнительном нокауте гена теломеразы набюдалось снижениечастоты возникновения опухолей. В связи с этим не исключено, чтоблокирование теломеразы сможет оказать терапевтический эффектв отношении некоторых опухолей, в частности сохранивших функциюр53 [219].

8. Онкогены, опухолевые супрессоры и нарушения дифференцировки клеток

Нарушения клеточной дифференцировки - характерная черта опухолевыхклеток, широко используемая для диагностики новообразований. Особенноярко она проявляется в гемобластозах, как правило, представляющихсобой клоны клеток, как бы "замороженных" на той илииной стадии созревания. Общепринятым является представление, согласнокоторому меньшая зрелость лейкозных клеток является не следствиемдедифференцировки зрелых клеток, претерпевших неопластическуютрансформацию, а отражает их происхождение из незрелых клеток,в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки (рис.9). Это положение получило весьма веские экспериментальные доказательства:при трансдукции химерного гена PML/RARa (его образование ответственноза развитие острого промиелоцитарного лейкоза, табл. 1), как инекоторых других онкогенов (MYC, MYB, v-erbA), незрелые гемопоэтическиеклетки-реципиенты действительно теряют способность дифференцироватьсяпод воздействием ретиноевой кислоты, специфических цитокинов идругих индукторов созревания [76,220-222]. При этом интересно,что экспрессия белка PML/RARa препятствует не только миелоиднойдифференцировке, но и мегакариоцитарной дифференцировке, индуцируемойв соответствующих клетках-предшественниках тромбопоэтином [222].

Рис. 9. Модели, объясняющие происхождение новообразований изнезрелых клеток определенной стадии дифференцировки, в которыхлибо сохранена, либо блокирована способность к дальнейшему созреванию(объяснения в тексте)

Следует заметить, однако, что остановки дифференцировки недостаточно,чтобы развился лейкоз. Об этом свидетельствует, в частности, тотфакт, что онкоген v-erbA (кодирует перестроенный ядерный рецептортиреоидных гормонов, обладающий доминантно-негативным эффектом),связываясь со специфическими респонсивными элементами ряда генов,полностью блокирует образование эритроцитов из эритробластов,но тем не менее не вызывает развитие эритробластоза. Это заболеваниевозникает лишь в случае одновременной стимуляции пролиферацииэритробластов, вызываемой, например, дополнительной экспрессиейв них онкогенов, запускающих Ras-Raf-MAP киназные каскады и/илиактивацию транскрипционных комплексов AP-1 [220].

Более того, блок дифференцировки - не обязательное условие дляопухолевого роста, даже в случае лейкозов. Так, хронический миелоидныйлейкоз является результатом хромосомной транслокации в незрелойнекоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерногобелка p210BCR/ABL. Экспрессия этого белка стимулирует пролиферациюи подавляет апоптоз (см. раздел 2), что ведет к увеличению числа(иногда очень значительному) вполне зрелых миелодных клеток. Интересно,что потомками клетки-родоначальницы лейкоза наряду с миелоиднымимогут быть и зрелые клетки других рядов дифференцировки, в частностилимфоциты и гистиоциты [223,224]. В то же время следует подчеркнуть,что хронический миелоидный лейкоз течет довольно доброкачественнои приобретает истинно злокачественный характер только тогда, когдав результате дополнительных генетических изменений возникает клон,в котором дифференцировка блокирована (так называемый "бластныйкриз").

Сохранение способности к дифференцировке наблюдается и во многихсолидных опухолях, причем в отличие от лейкозов созревание клетокне препятствует приобретению злокачественного фенотипа. Примерамиэтого могут служить плоскоклеточные ороговевающие раки кожи ивысокодифференцированные аденокарциномы толстой кишки, происходящие,вероятно, либо из так называемых "амплифицирующих" клеток(потомков стволовых клеток, которые сначала несколько раз делятся,а затем дифференцируются), либо из коммитированных незрелых клеток[225]. Следует подчеркнуть, что происхождение из незрелых клетокне противоречит представлению о том, что опухолевые клетки в ходепрогрессии могут претерпевать определенную дедифференцировку,утрачивая в первую очередь те дифференцировочные маркеры, отсутствиекоторых придает клеткам селективные преимущества (рецепторы стероидныхгормонов в раках молочной железы и др.). С другой стороны, каксправедливо отмечают Г.И.Абелев и С.Селл [226], полной потерипризнаков тканевой принадлежности в опухолях практически никогдане наблюдается, что может объясняться тканеспецифичным характеромэкспрессии некоторых из онкогенов или других генов, функционированиекоторых необходимо для поддержания неопластической трансформации.

Если экспрессия онкогенов способна блокировать процессы дифференцировки,то активация опухолевых супрессоров, наоборот, может индуцироватьсозревание клеток. Так, описана зависимость интенсивности B-клеточной,эритроидной, энтероцитарной, эпидермальной, мышечной и ряда другихдифференцировок от активности р53 [227-230], p21WAF1 [231-234]и pRb [235]. Предполагается, что стимуляция супрессорными белкамидифференцировки связана в первую очередь с их способностью вызыватьостановку клеточного цикла в G0/G1, что является необходимым условиемдля созревания многих типов клеток [236]. Впрочем, не исключенавовлеченность и каких-то дополнительных механизмов. Так, р53 кактранскрипционный фактор может активировать экспрессию генов, продуктыкоторых входят в набор той или иной специфической дифференцировки.

Можно было бы предположить, что действие онкогенов на дифференцировкутакже в основном связано с изменениями регуляции клеточной пролиферации.Однако вызываемые ими эффекты не столь однозначны. Во-первых,необходимо отметить, что они сильно зависят от тканевой принадлежностиклеток. Так, известно, что активированный Ras или Myc стимулируютпролиферацию и вызывают блок дифференцировки во многих типах клеток.Однако их экспрессия в монобластах ведет к ингибированию размноженияи стимуляции перехода в моноциты [237]. Конститутивная экспрессияMyc промотирует у трансгенных животных и терминальную дифференцировкукератиноцитов, стимулируя деление и переход стволовых клеток в"амплифицирующие" [225].

Во-вторых, механизмы действия онкогенов на дифференцировку неисчерпываются, очевидно, их влиянием на пролиферацию. Например,Spi1 (PU.1) - член семейства транскрипционных факторов Ets - принадлежитк категории так называемых "генов-властителей" ("mastergenes") дифференцировки, регулирующих активность большогонабора генов, детерминирующих коммитирование и дальнейшее созреваниеклеток в том или ином направлении. Активность Spi1, ответственнаякстати, и за активацию супрессора пролиферации p21WAF1 при действииразличных дифференцировочных стимулов [238], предопределяет миелоиднуюдифференцировку клеток, а извращение функции этого белка в некоммитированныхгемопоэтических клетках приводит к развитию эритролейкозов [76].Лейкозогенное действие онкобелков Myb, вызывающих блок дифференцировкив незрелых миелоидных клетках, связано, по-видимому, с разобщениеммеханизмов регуляции пролиферации клеток и экспрессии в них группыдифференцировочных белков. Продукт протоонкогена MYB, являясьтранскрипционным фактором, непосредственно активирует транскрипциюгенов миелопероксидазы, эластазы нейтрофилов, CD34, CD13 и т.д.[76,221]. Однако его онкогенные производные в результате перестроекутрачивают такую функцию, сохраняя при этом антиапоптотическиеактивности (белок с-Myb трансактивирует ген BCL2) и способностьпромотировать вход в S-фазу [221].

Завершая данный раздел, надо отметить, что механизмы регуляцииклеточной дифференцировки являются наименее изученным аспектомдействия онкогенов и опухолевых супрессоров. Вероятно, в ближайшиегоды эта проблема будет привлекать к себе самое пристальное вниманиеисследователей.

Заключение.

Итак, канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутацийи других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляцииклеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, морфогенетическихреакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированиюфакторов специфического и неспецифического противоопухолевогоиммунитета. Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластическойклетки играют нарушения функции опухолевых супрессоров и протоонкогенов.Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальныепути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, чтомногие из них регулируют активность одних и тех же путей на разныхэтажах передачи сигналов. Оказалось также, что некоторые из такихсигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию несколькихважнейших физиологических процессов. Например, активация Raf-MAPкиназного каскада не только стимулирует вход в S-фазу, но и вызываетизменения формы и подвижности клеток, а в некоторых клеточныхконтекстах - также и подавление апоптоза. С другой стороны, продуктынекоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являютсяместами пересечения различных сигнальных путей. Так, р53, активируясьв ответ на самые разные повреждающие, стрессорные и нормальныерегуляторные воздействия, взаимодействует с различными мишенямии контролирует апоптоз, продвижение по клеточному циклу, стабильностьгенома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток. БелкиRas, активируя свои мишени - Raf, PI3K, RalGDS, играют ключевуюроль в регуляции деления, выживаемости и дифференцировки клеток,их взаимодействия с внеклеточным матриксом и локомоции. Отсюдастановится понятной частая встречаемость изменений генов р53 иRAS в самых разных новообразованиях - их мутации позволяют заодин шаг преодолеть несколько важных этапов опухолевой прогрессиии придать неопластической клетке сразу несколько необходимых свойств.

В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь длялейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся толькопри данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомныетранслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессорыв другое место генома. Специфичность таких изменений объясняется,по-видимому, тремя основными причинами. Во-первых, в определенныхтипах клеток может быть значительно повышена вероятность некоторыхгенетических перестроек. Так, в ходе дифференцировки В-лимфоцитовпроисходит запрограммированная перестройка генов иммуноглобулинов.Закономерной ошибкой таких перестроек являются хромосомные транслокации,соединяющие гены иммуноглобулинов с протоонкогеном MYC, содержащимв своем составе специфические сигнальные последовательности, которыераспознаются рекомбиназами, осуществляющими перестройку геновиммуноглобулинов. Естественно предположить, что в предшественникахВ-лимфоцитов такие транслокации, нарушающие нормальную регуляциюбелка Myc, происходят чаще, чем другие мутации, приводящие к сходнымбиологическим последствиям. Во-вторых, тканеспецифичными могутбыть экспрессия или действие определенных онкогенов/опухолевыхсупрессоров. И, в-третьих, для приобретения злокачественного фенотипаразные типы клеток могут нуждаться в неодинаковых наборах биологическихсвойств. Так, для гемопоэтических клеток по сравнению с клеткамидругих тканей менее существенным представляется приобретение такихпризнаков, как потеря контактного торможения размножения и локомоторныйфенотип. Определяющими для их злокачественной трансформации являются,по-видимому, стимуляция пролиферации, подавление апоптоза и блокированиеспецифической дифференцировки. Поэтому при развитии гемобластозовособой селективной ценностью обладают, очевидно, перестройки типаPML/RARa, способные сразу придавать клеткам некоторых типов этитри важнейших свойства.

Несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогрессв понимании базовых механизмов канцерогенеза, много вопросов остаютсянеясными. Среди них важное место занимают механизмы тканеспецифическогодействия онкогенов и опухолевых супрессоров. Можно думать, чтоисследование этой проблемы станет в ближайшее время одной из наиболеебурно развивающихся областей онкологии.

Список литературы

1. Bishop, J.M. (1991) Cell, 64, 235-248.

2. Levine, A. J. (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. Rabbits, T.H. (1994) Nature, 72, 143-149.

4. Weinberg, R.A. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, T. (1997) Cell, 88, 333-346.

6. Hooper, M.L. (1998) EMBO J., 17, 6783-6789.

7. Dyson, N., Buchkovich, K., Whyte, P., and Harlow, E. (1989)Princess Takamatsu Symp., 20, 191-198.

8. Sugden, B. (1993) Trends Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F., and Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J., and Shenk, T. (1997) Annu. Rev. Genet., 31, 177-212.

11. Scarpa, A., and Tognon, M. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, C.J. (1998) Genes Dev., 12, 2984-2991.

14. Prives, C. (1998) Cell, 95, 5-8.

15. Ruas, M., and Peters, G. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378,F115-F177.

16. Morgan, D.O. (1997) Annu.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 28-35.

19. Porter, A.C., and Vaillancourt, R.R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Campbell, S.L., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L., Clark, G.J.,and Der C.J. (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, T., and Saxton, T. (1999) Cell, 97, 675-678.

22. Dhanasekaran N., and Reddy, E.P. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, K., Chen, X., and Beach, D. (1996) Nature, 382,511-517.

24. Alevizopoulos, K., Vlach, J., Hennecke, S., and Amati, B.(1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L.M., and Penn, L.Z. (1998) FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, C.V. (1999) Mol.Cell.Biol., 19, 1-11.

27. Sherr, C.J. (1996) Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A.J., and Kastan, M.B. (1998) Genes Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Englert, C., Bennett, P., Heinrich, G., andHaber, D.A. (1995) Genes Dev., 9, 2143-2156.

30. Ouchi, T., Monteiro, A.N.A., August, A., Aaronson, S.A.,and Hanafusa, H. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, K., Peng, Y., Tian, H., Zhang, H.,Bi, D., Weber, B.L., and El-Deiry, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev, I., Grigorian, I.A., Ossovskaya, V.S., Chernov,M.V., and Gudkov, A.V. (1998) Nature, 391, 295-298.

33. Englert, C., Maheswaran, S., Garvin, A.J., Kreidberg J.,and Haber, D.A. (1997) Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datto, M.B., Hu, P.P., Kowalik, T.F., Yingling, J., and Wang,X.F. (1997) Mol. Cell. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, A.M., Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D.B., Abbruzzese,J.L., Zhang, W., and Chiao, P.J. (1997) Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, M., Ohashi, R., Tsuji, T., Mihara, K., Gohda, E.,and Namba, M. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 873-880.

37. Massague, J., and Polyak, K. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev.,5, 91-96.

38. Sun, P., Dong, P., Dai, K., Hannon, G.J., and Beach, D. (1998).Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J., Levine, A.J., Modjtahedi, N., Xing,J., Sellers, W.R., and Livingston, D.M. (1995). Nature, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang, Y., and Feng, X.-H. (1998) Cell, 95,737-740.

41. Kretzschmar, M., and Massague, J. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. Bullions, L.C., and Levine, A.J. (1998) Curr. Opin. Oncol.,10, 81-87.

43. Tetsu, O., and McCormick, F. (1999) Nature, 398, 422 - 426

44. He, T.-C., Sparks, A.B., Rago, C., Hermeking, H., Zawel,L., da Cost,a L.T., Morin, P.J., Vogestein, B., and Kinzler K.W.(1998) Science, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, B., Robbins, P., El-Gamil, M., Albert, I., Porfiri,E., and Polakis, P. (1997) Science, 275, 1790-1792.

46. Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127-F147.

47. Morin, P.J., Sparks, A.B., Korinek, V., Barker, N., Clevers,H., Vogelstein, B., and Kinzler, K.W. (1997) Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, K., and Nusse, R. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev.,8, 95-102.

49. Green, D.R. (1998) Cell, 94, 695-698.

50. Evan, G., and Littlewood, T. (1998) Science, 281, 1317-1322.

51. Dragovich, T., Rudin, C.M., and Thompson, C.B. (1998) Oncogene,17, 3207-3213.

52. Nunez, G., Benedict, M.A., Hu, Y., and Inohara, N. (1998)Oncogene, 17, 3237-3245.

53. Adams, J.M., and Cory, S. (1998) Science, 281, 1322-1326.

54. Chao, D.T., and Korsmeyer, S.J. (1998) Annu. Rev. Immunol.,16, 395-419.

55. Reed, J.C. (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M.L., Taylor, W.R., Chernov, M.V., Chernova, O.B.,and Stark, G.R. (1998) J.Biol.Chem., 273, 1-4.

57. Amundson, S.A., Myers, T.G., and Fornace, A.J.Jr. (1998)Oncogene, 17, 3287-3299.

58. Nikiforov, M.A., Hagen, K., Ossovskaya, V.S., Connor, T.M.F.,Lowe, S.W., Deichman, G.I., and Gudkov, A. (1996) Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L.J., and Prives, C. (1996) Genes Dev., 10, 1054-1072.

60. Polyak, K., Xia, Y., Zweller, J.L., Kinzler, K.W., and Vogelstein,B. (1997) Nature, 389, 300-306.

61. Wu, G.S., Burns, T.F., McDonald, E.R. III, Jiang, W., Meng,R., Krantz, I.D., Kao, G., Gan, D.D., Zhou, J.Y., Muschel, R.,Hamilton, S.R., Spinner, N.B., Markowitz, S., Wu, G., and El-Deiry,W.S. (1997) Nat. Genet., 17, 141-143.

62. Sheikh, M.S., Burns, T.F., Huang, Y., Wu, G.S., Amundson,S., Brooks, K.S., Fornace, A.J. Jr., and el-Deiry, W.S. (1998)Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. Downward, J. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, M.B., Widmann, C., Knall, C., Schlesinger, T.K., Gibson,S., Yujiri, T., Fanger, G.R., Gelfand, E.W., and Johnson, G.L.(1998) Oncogene, 17, 1475-1482.

65. Khwaja, A. (1999) Nature, 401, 33-34.

66. LaCasse, E.C., Baird, S., Korneluk, R.G., and MacKenzie,A.E. (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, D.C., Mayo, M.W., and Baldwin, A.S.Jr.(1999) Mol. Cell. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, D.J., Coulon, V., Lunetta, K.L., Rocca-Serra, P.,Dahia, P.L., Zheng, Z., Liaw, D., Caron, S., Duboue, B., Lin,A.Y., Richardson, A.L., Bonnetblanc, J.M., Bressieux, J.M., Cabarrot-Moreau,A., Chompret, A., Demange, L., Eeles, R.A., Yahanda, A.M., Fearon,E.R., Fricker, J.P., Gorlin, R.J., Hodgson, S.V., Huson, S., Lacombe,D., and Eng, C. (1998) Hum. Mol. Genet., 7, 507-515.

69. Stambolic, V., Suzuki, A., de la Pompa, J.L., Brothers, G.M.,Mirtsos, C., Sasaki, T., Ruland, J., Penninger, J.M., Siderovski,D.P., and Mak, T.W. (1998) Cell, 95, 29-39.

70. Gotoh, A., and Broxmeyer, H.E. (1997) Curr. Opin. Hematol.,4, 3-11.

71. Amarante-Mendes, G.P., McGahon, A.J., Nishioka, W.K., Afar,D.E., Witte, O.N., and Green, D.R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fruehauf, S., Hochhaus,A., Hallek, M., and Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96, 2087-2092.

73. Yuan, Z.M., Huang, Y., Ishiko, T., Kharbanda, S., Weichselbaum,R., and Kufe, D. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 94, 1437-1440.

74. Huang, Y., Yuan, Z.M., Ishiko, T., Nakada, S., Utsugisawa,T., Kato, T., Kharbanda, S., and Kufe, D.W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M., Weichselbaum, R., and Kufe, D.(1998) Oncogene, 17, 3309-3318.

76. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., and Zhang, D.-E. (1997)Blood, 90, 489-519.

77. Quignon, F., de Bels, F., Koken, M., Feunteun, J., Ameisen,J.C., and de The, H. (1998) Nat. Genet., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., Zhong, S., Gaboli,M., Rivi, R., and Pandolfi, P.P. (1998) Nat. Genet., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Delva, L., Gaboli, M., Rivi, R., Giorgio, M.,Cordon-Cardo, C., Grosveld, F., and Pandolfi, P.P. (1998) Science,279, 1547-1551.

80. Cleaver, J.E. (1968) Nature, 218, 652-656.

81. Bol, S.A., van Steeg, H., Jansen, J.G., van Oostrom, C.,de Vries, A., de Groot, A.J., Tates, A.D., Vrieling, H., van Zeeland,A.A., and Mullenders, L.H. (1998) Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, M.E., Broekhof, J.L., Muller, J.J.,Kroese, E.D., van Kreijl, C.F., Capel, P.J., Vijg, J., and vanSteeg, H. (1997) Carcinogenesis, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, C., Kinzler, K.W., and Vogelstein, B. (1997) Nature,396, 643-649.

84. Lynch, H.T., Lemon, S.J., Karr, B., Franklin, B., Lynch,J.F., Watson, P., Tinley, S., Lerman, C., and Carter, C. (1997)Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 6, 987-991.

85. Lynch, H.T., Fusaro, R.M., and Lynch, J.F. (1997) Ann. N.Y. Acad. Sci., 833, 1-28.

86. Angioli, R., Estape, R., Mason, M., and Penalver, M. (1998)Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Genes Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, M.A., and Weber, B.L. (1998) J. Clin. Oncol.,16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D., and Ashworth, A. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Ouchi, T., and Aaronson, S.A. (1998) Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95, 13869-13874.

91. Zhang, H., Tombline, G., and Weber, B.L. (1998) Cell, 92,433-436.

92. Wang, Q., Zhang, H., Kajino, K., and Greene, M.I. (1998)Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Murray, A.W. (1995) Curr. Opin. Genet. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S.J. (1996) Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, H., and Okayama, H. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Paulovich, A.G., Toczyski, D.P., and Hartwell, L.H. (1997)Cell, 88, 315-322.

97. Lanni, J.S., and Jacks, T. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablina, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapova, L., Chumakov,P., and Kopnin, B. (1998) J. Cell Science, 111, 977-984.

99. Khan, S.H., and Wahl, G.M. (1998) Cancer Res., 58, 396-401.

100. Di Leonardo, A., Linke, S.P., Clarkin, K., and Wahl, G.M.(1994) Genes Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, S.P., Clarkin, K., Di Leonardo, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996) Genes Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M.L., Agarwal, A., Taylor, W.R., Chernova, O.,Sharma, Y., and Stark, G.R. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 95, 14775-14780.

103. Taylor, W.R., Agarwal, M., Agarwal, A., Stacey, D.W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D., and Murray, A. W. (1996) Curr Opin Cell Biol.8, 773-80.

105. Cahill, D.P., Lengauer, C., Yu, J., Riggins, G.J., Willson,J.K.V., Markowitz, S.D., Kinzler, K.W., and Vogelstein, B. (1998)Nature, 392, 300-303.

106. Orr-Weaver, T.L., and Weinberg, R.A. (1998) Nature, 392,223-224.

107. Linke, S.P., Harris, M.P., Neugebauer, S., Clarkin, K.,Shepard, H.M., Maneval, D.C., and Wahl, G.M. (1997) Oncogene,15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Cell, 88, 323 - 331.

109. Fukasawa, K., Choi, T., Kuriyama, R., Rulong, S., and VandeWounde, G.F. (1996) Science, 271, 1744-1747.

110. Harvey, M., Sands, A.T., Weiss, R.S., Heig, M.E., Wiseman,R.W., Pantazis, P., Clovanello, B.O., Tainsky, M.A., Bradley,A., and Donehower, L.A. (1993) Oncogene, v.8, 2456-2467.

111. Agapova, L.S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N.A., Ivanov,A.V., Chumakov, P.M., and Kopnin, B.P. (1996) Mut. Res., 354,129-138.

112. Fukasawa, K., Wiener, F., Woud, G.F.V., and Mai, S. (1997)Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, J.M., Abrahamson, L.A., Kandel, R., Donehower, L.A.,and Bernstein, A. (1994) Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., White, A., Sprouse, J., Livanos, E.,Jacks, T., and Tlsty, T.D. (1992) Cell, 70, 923-935.

115. Yin, Y., Tainsky, M.A., Bishoff, F.Z., Strong, L.C., andWahl, G.M. (1992) Cell, 70, 937-948.

116. Ильинская Г.В., Пугачева Е.Н., Сокова О.И., Чумаков П.М.,Копнин Б.П. (1995) Генетика, 31, 622-627.

117. Agapova, L.S., Ivanov, A.V., Sablina, A.A., Kopnin, P.B.,Sokova, O.I., Chumakov, P.M., and Kopnin, B.P. (1999) Oncogene,18, 3135-3142.

118. Ровенский Ю.А. (1998) Биохимия, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, C., Wallenfang, K., Oesch, F., and Wieser, R (1997)Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R.J., Faust, D., Dietrich, C., and Oesch, F. (1999)Oncogene, 18, 277-281.

121. St Croix, B., Sheehan, C, Rak, J.W., Florenes, V.A., Slingerland,J.M., and Kerbel, R.S. (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, M., McLeod,N., Harawira, P., Taite, H., Scoular, R., Miller, A., and Reeve,A.E. (1998) Nature, 392, 402-405.

123. Tlsty, T.D. (1998) Curr. Opin. Cell. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., and Chen, J.J. (1998) Biochim. Biophys. Acta,1378, F1-F19.

125. Fang, F., Orend, G., Watanabe, N., Hunter, T., and Ruoslahti,E. (1996). Science, 271, 499-502.

126. Kumar, C.C. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, R.C., and Schonthal, A.H. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, M., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, K., Mizuno,S., and Uehara, Y. (1997) Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatani, Y., Hoshino, R., Sato, M., Watanabe,S., Kataoka, T., Nakamura, T., and Kohno, M. (1998) Oncogene,, 17, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, K., Marte, B.M., and Downward, J. (1998)J. Biol.Chem., 273, 18793-18801.

131. Herrera, R (1998) J. Cell Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., and Ridley, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G.A., Jeffers, M., Webb, C.P., Koo, H.M., Anver,M., Sekiguchi, K., and Vande Woude, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, M., Fiscella, M., Webb, C.P., Anver, M., Koochekpour,S., and Vande Woude, G.F. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A,95, 14417-14422.

135. Anand-Apte, B., and Zetter, B. (1997) Stem Cells, 15, 259-267.

136. Graf, K., Xi, X.P., Yang, D., Fleck, E., Hsueh, W.A., andLaw, R.E. (1997). Hypertension, 29, 334-339.

137. Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S.B., Chernoff, J.,Mendelsohn, J., and Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28238-28246.

138. Choudhury, G.G., Karamitsos, C., Hernandez, J., Gentilini,A., Bardgette, J., and Abboud, H.E. (1997) Am.J. Physiol., 273,931-938.

139. Xie, H., Pallero, M.A., Gupta, K., Chang, P., Ware, M.F.,Witke, W., Kwiatkowski, D.J., Lauffenburger, D.A., Murphy-Ullrich,J.E., and Wells, A. (1998) J. Cell Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, N.A., Alieva, N.A., Krendel, M.F., Bonder,E.M., Feder, H.H., Vasiliev, J.M., and Gelfand, I.M. (1997) Proc.Nalt. Acad. Sci. USA, 91, 8597-8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V.,Vasiliev, J., Chumakov,P., and Kopnin, B. (1997) Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, M., Lin, A.W., McCurrach, M.E., Beach, D., andLowe, S.W. (1997) Cell, 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L.,and Der, C.J. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Viciana, P., Warne, P.H., Khwaja, A., Marte, B.M.,Pappin, D., Das, P., Waterfield, M.D., Ridley, A., and Downward,J. (1997) Cell, 89, 457-467.

145. He, H., Watanabe, T., Zhan, X., Huang, C., Schuuring, E.,Fukami, K., Takenawa, T., Kumar, C.C., Simpson, R.J., and Maruta,H. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Solski, P.A., Clark, G.J., Kinch, M.S.,and Der, C.J. (1995) Mol. Cell. Biol., 15, 6443-6453.

147. Khosravi-Far, R., White, M.A., Westwick, J.K., Solski, P.A.,Chrzanowska-Wodnicka, M., van Aelst, L., Wigler, M.H., and Der,C.J. (1996) Mol. Cell. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, K., and Sagata, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Oldham, S.M., Clark, G.J., Gangarosa, L.M., Coffey, R.J.Jr., and Der, C.J. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 93, 6924-6928.

150. Greulich, H., and Erikson, R.L. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Z., Marx, M., Calothy, G., and Blair, D.G. (1995)Cell Growth Differ., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L., and D`Souza-Schorey, C. (1997) Genes Dev.,11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, C., and di Lauro R. (1998) Oncogene,17, 2047-2057.

154. Okuno, H., Suzuki, T., Yoshida, T., Hashimoto, Y., Curran,T., and Iba, H. (1991) Oncogene, 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Linder, S., Franzen, B., Binetruy, B., Auer,G., and Shoshan, M.C. (1998) Cell Growth Differ., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovsky, V., and Colburn, N.H. (1995) Carcinogenesis,16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, M., Hennigan, R.F., Hurlstone, A.F.,Lamb, R.F., Wheeler, T., and Ozanne, B.W. (1998) J. Cell Biol.,143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., Perng, G.S., Zhou, Y., Xu, K., Zhang,C., Seigne, J., Benedict, W.F., and Xu, H.J. (1996) Oncogene,13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) in The Molecular Basis of Cancer (MendelsonJ., Howley P.M., Israel M.A., and Liotta L.A., eds), W.B.SaundersPress, N.Y., pp.206-232.

160. Dameron, K.M., Volpert, O.V., Tainsky, M.A., and Bouck,N. (1994) Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K.W., Liska, D.J., and Bornstein, P. (1997) Gene,193, 5-11.

162. Sugihara, T., Kaul, S.C., Mitsui, Y., and Wadhwa, R. (1994)Biochim. Biophys. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L., and Sukhatme, V.P. (1995)Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Graeber, T.G., Osmanian, C., Jacks, T., Housman, D.E., Koch,C.J., Lowe, S., and Giaccia, A.J. (1996) Nature, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Dameron, K.M., and Bouck, N. (1997) Oncogene,14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, K., Barleon, B.,and Marme, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25915-25919.

167. Rak, J., Mitsuhashi, Y., Bayko, L., Filmus, J., Shirasawa,S., Sasazuki, T., and Kerbel, R.S. (1995) Cancer Res., 55, 4575-4580.

168. Saez, E., Rutberg, S.E., Mueller, E., Oppenheim, H., Smoluk,J., Yuspa, S.H., and Spiegelman, B.M. (1995) Cell, 82, 721-732.

169. Arbiser, J.L., Moses, M.A., Fernandez, C.A., Ghiso, N.,Cao, Y., Klauber, N., Frank, D., Brownlee, M., Flynn, E., Parangi,S., Byers, H.R., and Folkman, J. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L.C., Boukamp, P., Fusenig, N.E., Bowen, C.P.,Tsang, T.C., and Bowden G.T. (1998) Br. J. Cancer, 77, 724-730.

171. Giambernardi, T.A., Grant, G.M., Taylor, G.P., Hay, R.J.,Maher, V.M., McCormick, J.J., and Klebe, R.J. (1998) Matrix Biol.,16, 483-496.

172. Himelstein, B.P., Lee, E.J., Sato, H., Seiki, M., and Muschel,R.J. (1997) Oncogene, 14, 1995-1998.

173. Newberry, E.P., Willis, D., Latifi, T., Boudreaux, J.M.,and Towler, D.A. (1997) Mol. Endocrinol., 11, 1129-1144.

174. Christofori G., and Hanahan, D. (1994) Semin. Cancer Biol.,5, 3-12.

175. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R.,Rose, S., and Maher, E.R. (1998) J. Intern. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risau, W., and Plate, K.H.(1995) Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, B., Martiny-Baron,G., and Marme, D. (1996) Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Nikiforov, M.A., Kwek, S.S., Mehta, R., Artwohl, J.E., Lowe,S.W., Gupta, T.D., Deichman, G.I., and Gudkov, A. (1997) Oncogene,15, 3007-3012.

179. Deichman, G.I., Matveeva, V.A., Kashkina, L.M., Dyakova,N.A., Uvarova, E.N., Nikiforov, M.A., and Gudkov, A.V. (1998).Int. J. Cancer, 75, 277-283.

180. Mashimo, T., Watabe, M., Hirota, S., Hosobe, S., Miura,K., Tegtmeyer, P.J., Rinker-Shaeffer, C.W., and Watabe, K. (1998)Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 11307-11311.

181. Guo, X.Z., Friess, H., di Mola, F.F., Heinicke, J.M., Abou-Shady,M., Graber, H.U., Baer, H.U., Zimmermann, A., Korc M., and Buchler,M.W. (1998) Hepatology, 28, 1481-1488.

182. Sho, M., Adachi, M., Taki, T., Hashida, H., Konishi, T.,Huang, C.L., Ikeda, N., Nakajima, Y., Kanehiro, H., Hisanaga,M., Nakano, H., and Miyake, M. (1998) Int. J. Cancer, 79, 509-516.

183. Huang, C.I., Kohno, N., Ogawa, E., Adachi, M., Taki, T.,and Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, H., Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.U., Zimmermann,A., Korc, M., and Buchler, M.W. (1998) Int. J. Cancer, 79, 349-355.

185. Higashiyama, M., Kodama, K., Yokouchi, H., Takami, K., Adachi,M., Taki, T., Ishiguro, S., Nakamori, S., Yoshie O., and Miyake,M. (1998) Cancer, 83, 466-474.

186. Gao, A.C., Lou, W., Dong, J.T., and Isaacs, J.T. (1997)Cancer Res., 57, 846-849.

187. Takaoka, A., Hinoda, Y., Satoh, S., Adachi, Y., Itoh, F.,Adachi, M., and Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. Takaoka, A., Hinoda, Y., Sato, S., Itoh, F., Adachi, M.,Hareyama, M., and Imai, K. (1998). Jpn. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Sherbet, G.V., and Lakshmi, M.S. (1998) Anticancer Res.,18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, N.S., Grigorian, M,S., Larsen, I.F., Karlstrom,O., Sidenius, N., Rygaard, J., Georgiev, G., and Lukanidin, E.(1996) Oncogene, 13, 1621-1630.

191. Maelandsmo, G.M., Hovig, E., Skrede, M., Engebraaten, O.,Florenes, V.A., Myklebost, O., Grigorian, M., Lukanidin, E., Scanlon,K.J., and Fodstad, O. (1996) Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Lloyd, B.H., Platt-Higgins, A., Rudland, P.S., and Barraclough,R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Bonne, S., Bruyneel, E., Vermassen, P.,Lukanidin, E., Mareel, M., and van Roy, F. (1998) Cancer Res.,58, 4587-4591.

194. Andersen, K., Maelandsmo, G.M., Hovig, E., Fodstad, O.,Loennechen, T., and Winberg, J.O. (1998) Anticancer Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, M., Tarabykina, S., Bronstein, I., Maitland,N., Lomonosov, M., Hansen, K., Georgiev, G., and Lukanidin, E.(1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Deichman, G.I., Kashkina, L.M., Misenina, O.A., Gorojanskaya,E.G., Nikiforov, M.A., Gudkov, A.V., Dyakova, N.A., Komelkov,A.V., Prilutskaya, M.O., Kushlinsky, N.E., and Tatosyan, A.G.(1996) Int. J.Cancer, 66, 747-752.

197. Deichman, G.I., Kashkina, L.M., Kluchareva, T.E., Matveeva,V.A., Uvarova, E.N., and Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflick, L. (1965) Exp. Cell. Res., 37, 614-636.

199. Дункан Э.Л., Реддел Р.Р. (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. Вазири Х. (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J.W. (1997) J. Cell. Physiol., 173, 266-270.

202. Garkavtsev, I., Hull, C., and Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol.,33, 81-94.

203. Olovnikov, A.M. (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, C.B., Futcher, A.B., and Greider, C.B. (1990) Nature,345, 458-460.

205. Hastie, N.D., Dempster, M., Dunlop, M.G., Thompson, A.M.,Green, D.K., and Allshire, R.C. (1991) Nature, 346, 866-868.

206. Holt, S.E., Wright, W.E., and Shay, J.W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Реддел Р.Р., Брайан Т.М., Мернейн Д.Р. (1997). Aeioeiey,62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Cancer, 33, 716-726.

209. Greider, C.W. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 95, 90-92.

210. Counter, C.M., Avilion, A.A., LeFeuvre, C.E., Stewart, N.G.,Greider, C.W., Harley, C.B., and Bacchetti S. (1992) EMBO J.,11, 1921-1929.

211. Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S.E., Chiu,C.P., Morin, G.B., Harley, C.B., Shay, J.W., Lichtsteiner S.,and Wright, W.E. (1998) Science, 279, 349-352.

212. Wang, J., Xie, L.Y., Allan, S., Beach, D., and Hannon, G.J.(1998) Genes Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, A.J., Foster, S.A., and McDougall, J.K. (1996)Nature, 380, 79-82.

214. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway,D.A., and Klingelhutz, A.J. (1998) Nature, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, P., Harley, C.B., Muller, W.J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, M.M., Shin, D.Y., Lee, S.W., and Aaronson, S.A.(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9648-9653.

217. Xu, H.J., Zhou, Y., Ji, W., Perng, G.S., Kruzelock, R.,Kong, C.T., Bast, R.C., Mills, G.B., Li, J., and Hu, S.X. (1997).Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, M., Haggblom, C., Yeargin, J., Christiansen-Weber,T., and Haas, M. (1998) Cell Growth Differ., 9, 139-146.

219. De Lange T., and Jacks, T. (1999) Cell, 98, 273-275.

220. Stunnenberg, H.G., Garcia-Jimenez, C., and Betz J.L. (1998)Biochim. Biophys. Acta, 1423, F15-F33.

221. Weston, K. (1998) Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76-81.

222. Testa, U., Grignani, F., Hassan, H.J., Rogaia, D., Masciulli,R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, C.,Barberi, T., Mariani, G., Pelicci, P.G., and Peschle, C. (1998)Leukemia, 12, 563-570.

223. Anastasi, J., Feng, J., Dickstein, J.I., le Beau, M.M.,Rubin, C.M., Larson, R.A., Rowley, J.D., and Vardiman, J.W. (1996)Leukemia, 10, 795-802.

224. Anastasi, J., Musvee, T., Roulston, D., Domer, P.H., Larson,R.A., and Vardiman, J.W. (1998) Leukemia, 12, 233-237.

225. Watt, F.M. (1998) Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, G.I., and Sell S. (1999) Semin. Cancer Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Aloni-Grinstein, R., Schwartz, D., Elkind, N.B.,Simons, A., Wolkowicz, R., Lavigne, M., Beserman, P., Kapon, A.,and Goldfinger, N. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 229-236.

228. Райхлин Н.Т., Володина Ю.Л., Смирнова Е.А., ПеревощиковА.Г., Чумаков П.М., Копнин Б.П. (1995) Архив патол., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, O.S., Logacheva, N.P., Baryshnikov, A.Y.,Chumakov, P.M., and Kopnin, B.P. (1997) Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Shick, L., Carman, J.H., Choi, J.K., Somasundaram, K., Burrell,M., Hill, D.E., Zeng, Y.X., Wang, Y., Wiman, K.G., Salhany, K.,Kadesch, T.R., Monroe, J.G., Donehower, L.A., and El-Deiry, W.S.(1997) Cell Growth Differ., 8, 121-131.

231. Steinman, R.A., Hoffman, B., Iro, A., Guillouf, C., Liebermann,D.A., and El-Houseini M.E. (1994). Oncogene, 9, 3389-3396.

232. Tron, V.A., Tang, L., Yong, W.P., and Trotter, M.J. (1996)Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. Gartel, A.L., Serfas, M.S., Gartel, M., Goufman, E., Wu,G.S., El-Deiry, W.S., and Tyner, A.L. (1996) Exp. Cell. Res.,227, 171-181.

234. Mugita, N., Honda, Y., Nakamura, H., Fujiwara, T., Tanaka,K., Omura, S., Shimbara, N., Ogawa, M., Saya H., and Nakao, M.(1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, M., and Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Suppl., 30-31, 30-36.

236. Alani, R.M., Hasskarl, J., and Munger, K. (1998) Mol. Carcinog.,23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Dibb, N., and Roberts, I. (1996) Leukemia,10, 83-90.

238. Nakano, K., Mizuno, T., Sowa, Y., Orita, T., Yoshino, T.,Okuyama, Y., Fujita, T., Ohtani-Fujita, N., Matsukawa, Y., Tokino,T., Yamagishi, H., Oka, T., Nomura, H., and Sakai, T. (1997) J.Biol. Chem., 272, 22199-22206.