10% Врожденных заболеваний сердца не наследуются от родителей

10% детей, появившихся на свет с сердечно-сосудистыми аномалиями, имеют генетические мутации, возникшие уже во время внутриутробного развития.

Они не связаны с генетическим грузом родителей.

Таковы данные недавнего исследования, обнародованные 12 мая в журнале «Nature».

Тысячи детей ежегодно рождаются с тяжелыми пороками развития сердечно-сосудистой системы. Эти заболевания называют врожденными, но данный термин вовсе не означает, что они были унаследованы от кого-то из родителей. Некоторая часть (как мы видим, это 10%) этих пороков образуется уже после зачатия, во время внутриутробного развития ребенка. Это происходит в основном под влиянием факторов внешней среды.

Врожденные дефекты могут проявляться в виде непроходимости отверстий сердца и близлежащих сосудов, или, наоборот, в попадании крови туда, где ее быть не должно. Врожденные пороки сердца очень распространены – примерно 6 из 1 000 детей рождается с такими проблемами. Но современная медицина в большинстве случаев способна помочь больным детям. В Соединенных Штатах, например, 85% детей с врожденными пороками сердца доживают до зрелого возраста. Многие врожденные пороки устраняют хирургическим путем вскоре после рождения ребенка. Но проблема в том, что современная наука мало знает о причинах их возникновения и эффективных способах профилактики.

Спонтанные мутации ответственны за часть врожденных пороков сердца

Большое количество детей, родившихся с пороками сердца, имеют абсолютно здоровых родителей, братьев и сестер. Этот факт наводит на мысль о том, что пороки могут быть вызваны спонтанными генетическими мутациями, на которые нельзя повлиять и которые невозможно предсказать. Эти мутации, возникающие у эмбриона уже после зачатия, относят к мутациям de novo - мутациям, которые не были переданы от родителей.

Исследователь из Института медицины Говарда Хьюза (HHMI) Ричард Лифтон, который также работает в Йельской школе медицины, говорит: «До последнего времени мы просто не имели технологий, чтобы проверить такую возможность».



Исследовательская команда включала также Кристин Сейдман из Женской больницы Бригхэма (Бостон), ученых из Медицинского центра горы Синай и Университета Пенсильвании. Они сотрудничали для изучения врожденных пороков сердца в рамках консорциума PCCC (Pediatric Cardiac Genomics Consortium), который входит в состав Национального института сердца, легких и крови США.

Ученые использовали сверхсовременные технологии секвенирования ДНК, что позволило быстро и точно сравнить кодирующие области генома у детей с врожденными заболеваниями сердца и у их родителей. Оказалось, что примерно 10% тяжелых случаев врожденных заболеваний сердца вызваны мутациями de novo.

Многие мутации кроются в эпигеноме

Лифтон объясняет, что тяжелые врожденные пороки сердца были вызваны сотнями различных мутаций – эти мутации концентрировались и оказывали выраженное влияние на ключевые, необходимые для развития гены. Эти гены затрагивают систему специальных сигналов, регулирующих экспрессию – эпигеном.



Ученые начали собирать и анализировать данные генома из 362 семей, в которых оба родителя были здоровы и не имели истории сердечно-сосудистых аномалий, а ребенок родился с тяжелым заболеванием сердца. После сравнения геномов внутри этих семей можно было отследить мутации ДНК, которые присутствовали только у больного ребенка. Для исследования были набраны еще 264 семьи, где ни у родителей, ни у детей не было сердечно-сосудистых аномалий. Эту группу использовали для сравнения.

Ученые сосредоточили свои поиски на так называемом экзоме – части генома, формируемой экзонами. Экзом включает все экзоны генома, которые кодируют участки генов – это место, где обычно возникают мутации, вызывающие болезнь.

Все дети (с мутациями и без таковых) имели более или менее одинаковое количество мутаций de novo. Тем не менее, была выявлена очевидная разница в местах расположения этих мутаций. Сейдман говорит: «Мутации у пациентов с врожденными пороками сердца гораздо чаще находились в генах, для которых характерна более сильная экспрессия в развивающемся сердце».

Сейдман поясняет, что дети с тяжелыми пороками сердца имели мутации в таких генах в среднем в 7,5 раза чаще, чем здоровые дети. Мутации были обнаружены во многих генах обследованных детей. Но лишь один путь был явно связан с возникновением аномалий сердечно-сосудистой системы. Этот путь помогает регулировать активность генов, управляя тем, как наша ДНК «упакована» внутри клетки.

Наш генетический материал очень сильно зависит от гистонов – нуклеопротеинов, которые участвуют в «упаковке» отдельных нитей ДНК в хромосомы. Метильные группы добавляются к этим протеинам, чтобы контролировать включение или отключение определенных генов. У детей с врожденными пороками сердца авторы обнаружили множественные мутации в тех генах, которые влияют на метилирование гистонов.

В целом, Лифтон и Сейдман заключили, что примерно 1/3 мутаций de novo, на которые приходится 10% врожденных пороков сердца, возникает именно на пути метилирования гистонов. Единичная мутация всего одной копии гена на этом пути может существенно повысить вероятность аномалий сердечно-сосудистой системы.

Охота за новыми мутациями de novo с использованием технологии секвенирования ДНК может помочь в изучении причин еще одного тяжелого врожденного заболевания – аутизма. В своем анализе Лифтон и его команда засекли характерные мутации в тех же самых генах, которые отвечают и за развитие пороков сердца. Такой же путь может быть связан с аутизмом. Авторы верят, что «этот путь может открыть тайны множества врожденных заболеваний».

Идентификация мутаций не может сама по себе помочь человечеству предотвращать врожденные болезни, но знание генетических механизмов когда-то даст врачам оружие для более эффективной борьбы с ними.